黏多糖贮积症：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）是由于人体细胞的溶酶体内降解黏多糖的水解酶发生突变导致其活性丧失，黏多糖不能被降解代谢，最终贮积在体内而发生的疾病。该病是溶酶体贮积病中非常重要的一类，可分为Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅵ，Ⅶ，Ⅸ型等7种型，其中Ⅲ又分为ⅢA，ⅢB，ⅢC，ⅢD四个亚型，Ⅳ型分为ⅣA和ⅣB亚型，虽然各型致病基因和临床表现有差异，但由于贮积的底物都是黏多糖而被统称为黏多糖贮积症。

2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，黏多糖贮积症被收录其中。

一、一般概述

粘多糖贮积症（MPS）是一组遗传性溶酶体贮积症。 溶酶体作为细胞内的主要消化单位发挥作用。 溶酶体中的酶分解或消化特定的营养物质，例如某些碳水化合物和脂肪。 在患有 MPS 疾病的个体中，特定溶酶体酶的缺乏或功能障碍会导致某些复杂碳水化合物（粘多糖或糖胺聚糖）在动脉、骨骼、眼睛、关节、耳朵、皮肤和/或牙齿中异常积累。 这些积累也可能存在于呼吸系统、肝脏、脾脏、中枢神经系统、血液和骨髓中。 这种积累最终会对身体的细胞、组织和各种器官系统造成渐进性损伤。 粘多糖贮积症有几种不同的类型和亚型。 这些疾病，除了一个例外，是作为常染色体隐性遗传的特征遗传的。

共分为七型，名称分别如下：

• MPS 1 H/S，也叫Hurler/Scheie综合征
• MPS I H，也叫Hurler disease综合征
• MPS II，也叫Hunter syndrome综合征
• MPS III A, B, C, and D ，也叫Sanfillipo syndrome综合征
• MPS I S ，也叫Scheie syndrome综合征
• MPS IV A and B ，也叫Morquio syndrome综合征
• MPS IX ，也叫hyaluronidase deficiency综合征
• MPS VII ，也叫Sly syndrome综合征
• MPS VI ，也叫Maroteaux-Lamy syndrome综合征

二、症状与体征

患有 MPS 疾病的个体具有许多相似的症状，例如多器官受累、独特的“粗糙”面部特征以及骨骼异常，尤其是关节问题。其他发现包括身材矮小、心脏异常、呼吸不规则、肝脏和脾脏肿大（肝脾肿大）和/或神经系统异常。不同 MPS 疾病的严重程度在受影响的个体之间差异很大，即使在具有相同类型 MPS 的个体之间甚至在同一家庭的个体之间也是如此。

在大多数 MPS 病例中，受影响的婴儿在出生时表现正常，症状在 1 岁或 2 岁左右变得明显，然而，在 MPS VII 中，大约 40% 的受影响婴儿的妊娠合并了一种称为非免疫性胎儿水肿的情况可以在常规超声检查中检测到。最初的症状可能包括经常感冒、流鼻涕、感染、生长迟缓或轻度发育迟缓。这些疾病的轻度形式可能要到儿童期或青春期才会变得明显。在大多数情况下，粘多糖贮积症是慢性进行性疾病，根据 MPS 的类型和严重程度，受影响的个体可能会出现身体和精神功能下降，有时会导致危及生命的并发症。

有不同类型的粘多糖由于酶功能障碍或缺乏而不会被分解。具体而言，称为硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素或硫酸角质素的粘多糖可以单独或以某种组合形式参与。

MPS 细分：

Hurler 综合征（粘多糖贮积症 1-H 型；MPS 1-H）是最严重的粘多糖贮积症。它的特点是缺乏α-L-艾杜糖苷酶，导致皮肤素和硫酸乙酰肝素的积累。这种疾病的症状首先在 6 个月到 2 岁时变得明显。受影响的婴儿可能会出现发育迟缓、反复尿路和上呼吸道感染、呼吸嘈杂和持续流鼻涕。其他身体问题可能包括眼睛角膜混浊、舌头异常大、脊柱严重畸形和关节僵硬。智力发育在两岁左右开始退步。详细见：黏多糖贮积症Ⅰ型：症状体征、病因、流行病学、诊断和治疗

Scheie 综合征（粘多糖贮积症 I-S 型；MPS 1-S）是最轻微的粘多糖贮积症。与 Hurler 综合征一样，Scheie 综合征患者缺乏 α-L-艾杜糖醛酸酶。然而，在 Scheie 综合征中，这种缺乏症是硫酸皮肤素积累所特有的。 Scheie 综合征患者的智力、身高和预期寿命均正常。症状包括关节僵硬、腕管综合征、血液回流到心脏（主动脉瓣关闭不全）以及可能导致视力丧失的角膜混浊。 Scheie 综合征患者的症状发作通常发生在 5 岁左右。

Hurler-Scheie 综合征（粘多糖贮积症 I-H/S 型；MPS-IH/S）是一种极其罕见的疾病，指的是患有 Hurler 综合征形式较轻但比 Scheie 综合征更严重的个体。与 Scheie 综合征一样，受影响的个体缺乏对硫酸皮肤素积累具有特异性的 α-L-艾杜糖苷酶。 Hurler-Scheie 综合征不像 Hurler 综合征那么严重，但比 Scheie 综合征更严重。受影响的个体可能会出现面部特征粗糙、关节僵硬、身材矮小、角膜混浊、肝脏和/脾脏异常肿大（肝脾肿大）以及骨骼和心脏异常。智力可能正常或可能发展为轻度至中度智力障碍。症状通常在三到六岁之间变得明显。

Hunter 综合征（粘多糖贮积症 II 型；MPS II）是唯一一种作为 X 连锁特征遗传的 MPS 疾病。与 Hunter 综合征相关的初始症状和发现通常在 2 到 4 岁之间变得明显。此类异常可能包括进行性生长延迟，导致身材矮小；关节僵硬，伴有相关的运动限制；面部特征变粗，包括嘴唇、舌头和鼻孔变厚。受影响的儿童还可能有异常大的头部（大头畸形）、短颈和宽胸、延迟牙齿萌出、进行性听力丧失以及肝脏和脾脏肿大（肝脾肿大）。可能会发生硫酸肝素的积累。 Hunter 综合征的两种相对不同的临床形式已得到认可。在疾病的轻度形式 (MPS IIB) 中，智力可能正常或仅轻微受损。然而，在更严重的形式 (MPS IIA) 中，严重的智力障碍可能会在儿童后期变得明显。此外，较慢的疾病进展往往发生在患有轻度疾病的人身上。详细见：黏多糖贮积症II型：症状与体征、病因、流行病学、诊断和治疗

Sanfilippo 综合征（粘多糖贮积症 III 型；MPS III）有四种亚型（A、B、C 和 D），以四种不同的酶缺乏症为特征。四种类型的 Sanfilippo 综合征的初始症状包括多动、睡眠障碍和延迟达到发育里程碑（例如爬行和行走）。所有形式的 Sanfilippo 综合征都以不同程度的智力残疾、先前获得的技能（例如语言）的进行性丧失和听力丧失为特征。受影响的人可能会出现癫痫发作、步态不稳和攻击性行为。受影响的人最终可能会失去行走的能力。可能会发生硫酸乙酰肝素的积累。

Morquio 综合征（粘多糖贮积症 IV 型；MPS IV）以两种形式存在（Morquio 综合征 A 和 B），分别是由于酶 N-乙酰-半乳糖胺-6-硫酸酯酶和 β-半乳糖苷酶的缺乏而导致的A型角质素和硫酸软骨素和B型硫酸角质素。任何一种酶的缺乏都会导致体内粘多糖的积累，骨骼发育异常和其他症状。在大多数情况下，患有 Morquio 综合征的人智力正常。 MPS IV-B 的临床特征通常比 MPS IV-A 相关的临床特征更少且更温和。症状可能包括生长迟缓、下脸突出、颈部异常短、膝盖异常靠近（敲膝或膝外翻）、扁平足、异常侧向和前后或左右弯曲脊柱（脊柱侧凸），长骨（骨骺）生长端的异常发育，和/或突出的胸骨（鸡胸）。在某些情况下，还会出现听力损失、腿部无力和/或其他异常。详细见：黏多糖贮积症Ⅳ型：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

V型粘多糖贮积症是Scheie综合征的前身。然而，当发现 Hurler 和 Scheie 综合征都是由于缺乏相同的酶而发生时，Scheie 综合征被重新分类为 I 型粘多糖贮积症的亚型。

Maroteaux-Lamy 综合征（粘多糖贮积症 VI 型；MPS VI）的特征是缺乏 N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶，导致硫酸皮肤素的积累。这种形式的 MPS 在受影响的个体中差异很大。一些受影响的人只会出现一些轻微的症状，而其他人则会出现更严重的疾病。 Maroteaux-Lamy 综合征的可能症状包括粗糙的面部特征、脐疝、突出的胸骨（鸡胸）、关节挛缩、角膜混浊以及肝脏和/或脾脏异常肿大（七脾肿大）。患有这种形式的 MPS 的个体可能会出现骨骼畸形和心脏病。在大多数情况下，智力是正常的。详细见：黏多糖贮积症VI型：症状与体征、病因、流行病学、诊断和治疗

Sly 综合征（黏多糖贮积症 VII 型；MPS VII）的特征是缺乏 β-葡萄糖醛酸酶，导致三种糖胺聚糖的积累：硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素。症状可能因人而异。个人可能有正常智力或轻度至重度智力障碍。经常出现一些骨骼异常。疝气、角膜混浊、颅骨中脑脊液过多积聚（脑积水）、身材矮小、心脏病和面部特征粗糙也有报道。在极少数情况下，一些患有 Sly 综合征的新生儿可能会在身体的各种组织中出现异常积液（胎儿水肿）。 MPS VII 目前处于临床试验阶段。

DiFerrante 综合征（粘多糖贮积症 VIII；MPS VIII）是一个过时的术语，用于描述在单个个体中具有 Morquio 和 Sanfilippo 综合征的临床和生化特征的 MPS 形式。据报道，该疾病是由于缺乏 6-硫酸氨基葡萄糖硫酸酯酶所致。随后，这种疾病被称为 MPS VIII（DiFerrante 综合征）。 DiFerrante 博士后来发现他的病人体内的酶是正常的，这种疾病被误诊了。因此，DiFerrante 综合征不是一种有效的医学疾病。

透明质酸酶缺乏症（粘多糖病 IX；MPS IX）是一种极为罕见的 MPS 形式，其特征是缺乏透明质酸酶，这种酶是分解被称为透明质酸（透明质酸）的粘多糖所必需的。这种形式的 MPS 于 1996 年首次被描述。症状可能包括轻度身材矮小、囊肿、频繁的耳部感染、腭裂和软组织肿块的发展。然而，在建立清晰的临床表现之前，必须确定更多这种形式的 MPS 病例。

三、病因

所有的 MPS 疾病都是由分解硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素或硫酸角质素所必需的特定溶酶体酶的缺乏或功能障碍引起的，无论是单独还是一起。未能分解这些粘多糖会导致它们在全身的细胞、组织和器官中积累。所有这些疾病都是作为常染色体隐性遗传的，除了 Hunter 综合征，它是一种 X 连锁隐性遗传。

遗传疾病是由每种疾病的酶基因的异常变化决定的，一种来自父亲，一种来自母亲。当一个人从每个父母那里继承了同一性状的异常基因时，就会发生隐性遗传疾病。如果一个人接受了一种正常基因和一种疾病基因，则该人将成为该疾病的携带者，但通常不会出现症状。每次怀孕，两个携带者父母传递缺陷基因并因此生下受影响孩子的风险为 25%。每次怀孕生下一个像父母一样是携带者的孩子的风险是 50%。一个孩子从父母双方那里获得正常基因并在该特定特征上遗传正常的机会是 25%。

X连锁隐性遗传病是由X染色体上的异常基因引起的疾病。女性有两条 X 染色体，但其中一条 X 染色体“关闭”，该染色体上的所有基因都失活。一个 X 染色体上存在异常基因的女性是该疾病的携带者。携带者女性通常不会表现出这种疾病的症状，因为它通常是带有异常基因的 X 染色体被关闭。男性有一条 X 染色体，如果他们继承了包含疾病基因的 X 染色体，他们就会患上这种疾病。患有 X 连锁疾病的男性会将疾病基因传给他们所有的女儿，这些女儿将成为携带者。男性不能将 X 连锁基因传递给他们的儿子，因为男性总是将 Y 染色体而不是 X 染色体传递给男性后代。 X 连锁疾病的女性携带者每次怀孕有 25% 的机会生出像她们一样的携带者女儿，有 25% 的机会生出非携带者女儿，有 25% 的机会生出患有该疾病的儿子，以及25% 的几率生一个未受影响的儿子。

四、流行病学

所有形式的粘多糖贮积症的患病率估计为每 25,000 名新生儿中的一名。 然而，由于粘多糖贮积症，尤其是较轻的疾病形式，经常未被识别，这些疾病被漏诊或误诊，因此难以确定它们在普通人群中的真实发生率。

对特定类型的粘多糖贮积症的估计范围为：100,000 分之一的 Hurler 综合征； 500,000 分之一的 Scheie 综合征； 115,000 人中有 1 人患有 Hurler-Scheie 综合征； 70,000 人中有 1 人患有 Sanfilippo 综合征； 200,000 人中有 1 人患有 Morquio 综合征； 在 Sly 综合征中，不到 250,000 人中有 1 人。 Hunter综合征主要发生在男性身上。 据报道，在极为罕见的情况下，受影响的女性。 Hunter 综合征的发病率估计为每 100,000-150,000 名男性新生儿中的一名。

已鉴定出 40 多种不同的溶酶体贮积病。

 

 

五、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与粘多糖贮积症相似。比较可能有助于鉴别诊断：

粘脂贮积症是溶酶体贮积症的另一个亚组，并产生与粘多糖贮积症相似的症状。这些疾病包括 I 细胞疾病、假性多发性营养不良和 IV 型粘脂沉积症 (ML)。 I 细胞疾病（II 型粘脂沉积症）类似于 Hurler 综合征，这两种疾病很难区分。 I 细胞疾病与 MPS I 具有相似的身体和精神恶化，但通常发生得更早且更严重。 I细胞疾病的特征是细胞内溶酶体酶的弥漫性缺乏，并且与尿液中粘多糖的排泄无关。 Pseudo-Hurler polydystrophy（III 型粘脂病）的特征是缺乏分解粘多糖所需的多种溶酶体酶。 ML III 男性多于女性，可通过爪状手、五官略粗糙、身材矮小和手部疼痛等症状来识别。大多数人的智力往往是正常的，但轻度智力障碍是可能的。 ML IV 型被认为是由转运通道受体蛋白缺乏引起的。这种缺乏可能导致身体许多组织的细胞内积累某些脂肪物质（粘脂）和某些复杂的碳水化合物（粘多糖）。 ML IV 的特点是智力残疾；获得需要协调肌肉和心理活动的技能的严重障碍（精神运动迟缓）；肌肉张力减弱（肌张力减退）；光线通过的眼睛的透明部分（角膜）混浊（不透明）；和/或眼内富含神经的膜变性（视网膜变性）。 

脂质贮积症是一组疾病，包括法布里病和戈谢病。法布里病的特征是缺乏 α-半乳糖苷酶 A。这种酶的低水平或无活性会导致由脂肪物质和碳水化合物（即糖脂，​​如糖鞘脂）组成的物质在身体各个器官中的异常积累，尤其是血管和眼睛。法布里病的症状可能包括皮肤上出现成簇的疣状变色（血管角化瘤）、腹痛和/或视力障碍。在病程后期，肾功能衰竭、心脏不规则和/或进行性神经系统异常可能会导致严重的并发症。戈谢病是一种罕见的疾病，其中葡萄糖脑苷脂酶的缺乏会导致有害量的某些脂肪（脂质），特别是糖脂葡萄糖脑苷脂，在全身尤其是骨髓、脾脏和肝脏中积累。与戈谢病相关的症状和身体表现因人而异。有些人会出现很少或没有症状（无症状）；其他人可能有严重的并发症。与戈谢病相关的常见症状包括肝脏和/或脾脏异常肿大（肝脾肿大）、循环红细胞水平低（贫血）、血小板水平低（血小板减少症）和骨骼异常。 

多发性硫酸酯酶缺乏症是一种罕见的遗传性代谢疾病，其特征是所有已知的硫酸酯酶均受损。主要症状包括面部特征粗糙、耳聋和肝脾肿大（肝脾肿大）。可能会出现骨骼异常，例如脊柱弯曲异常（腰椎后凸）。皮肤通常干燥且有鳞（鱼鳞病）。在症状明显之前，患有这种疾病的儿童通常比正常情况发展得更慢。他们学习走路或说话的速度可能不如其他孩子快（发育迟缓）。多发性硫酸酯酶缺乏症是常染色体隐性遗传。 

与粘多糖贮积症具有相似症状的其他疾病组包括糖蛋白疾病（寡糖贮积症），包括岩藻糖苷病和甘露糖苷病；白质营养不良，包括克拉伯病和异染性脑白质营养不良；和神经节苷脂沉积症，例如 Tay-Sachs 病。

六、诊断

粘多糖贮积症的诊断是基于全面的临床评估、特征性发现（例如，粗糙的面部特征、骨骼畸形、肝脾肿大）以及包括尿液分析在内的各种专门测试，以检测粘多糖水平过高。可以进行称为酶测定的测试以检测身体细胞中溶酶体酶的缺乏水平。

MPS I 的新生儿筛查最近被批准纳入推荐的通用筛查小组，尽管每个州独立决定何时或是否将其添加到其新生儿筛查小组 MPS II 目前正在伊利诺伊州进行筛查。在新生儿筛查结果异常后，有必要通过酶分析进行明确诊断。

通过使用羊膜穿刺术和绒毛膜绒毛取样可以进行产前诊断。在羊膜穿刺术期间，取出并研究围绕发育中胎儿的液体样本。在 CVS 期间，从胎盘的一部分中取出组织样本，并可能进行 DNA 研究，主要是在有先前受影响的孩子的家庭中进行，并且异常基因突变是已知的。

诊断流程图：

七、治疗

2005 年，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准 galsulfase (Naglazyme) 用于治疗 MPS VI，也称为 Maroteaux-Lamy 综合征。 Naglazyme 是一种孤儿药，是 BioMarin Pharmaceutical Inc. 的产品。

2003 年，FDA 批准 laronidase (Aldurazyme) 作为 MPS I 的治疗药物 具体而言，这种酶替代疗法被批准用于治疗 MPS I 的 Hurler 和 Hurler-Scheie 形式的患者以及表现出中度至重度症状的 Scheie 形式的患者. Aldurazyme 由 BioMarin Pharmaceutical Inc. 制造并由 Sanofi-Genzyme 分销。这是第一个专门批准用于 MPS I 的治疗方法。

FDA 批准了用于 MPS II（2006 年 7 月）的艾杜硫酶（Elaprase）、用于 MPS VI（2005 年 5 月）的加糖酶（Naglazyme）和用于 MPS IVA（2014 年 2 月）的 elosufase alfa（Vimizin）。 Elaprase 由 Shire Pharmaceuticals 生产，Naglazyme 和 Vimizin 由 BioMarin Pharmaceutical Inc 生产。

否则，对各种形式的粘多糖贮积症的治疗是针对每个人明显的特定症状。治疗可能需要专家团队的协调努力。儿科医生、外科医生、评估和治疗心脏问题的专家（心脏病专家）、评估和治疗听力问题的专家（听力学家）、评估和治疗眼部问题的专家（眼科医生）、评估和治疗骨骼问题的专家（骨科医生）和其他医疗保健专业人员可能需要系统和全面地计划受影响儿童的治疗。

手术可用于治疗与粘多糖贮积症相关的多种症状，包括腕管综合征、骨骼畸形和疝气。角膜移植的结果好坏参半。物理治疗和运动可以改善关节僵硬。可以通过插入管子（分流器）来治疗脑积水，以将多余的脑脊液 (CSF) 从大脑中排出并进入身体的另一部分，在那里可以吸收 CSF。在某些情况下可能需要更换心脏瓣膜。

遗传咨询将对受影响的个人及其家人有益。其他治疗是对症治疗和支持治疗。

八、科学研究

由于可以通过羊膜穿刺术和胚胎组织取样进行产前诊断，因此正在开发新的诊断干预措施。科学家们正在尝试开发的实验性治疗包括通过酶替代疗法和/或骨髓移植来替代有缺陷的酶。在动物模型中对基因替代的科学研究提出了希望，基因替代疗法有朝一日可以用于患有严重遗传疾病的人。

骨髓移植作为一种替代有缺陷的酶的方法已被研究用于治疗患有粘多糖症的个体。 BMT 的有效性差异很大。身体特征可能会改善，例如混浊的角膜可能变得清晰，肝脏和脾脏异常肿大的大小可能会减小，粘多糖水平可能会下降。然而，骨骼畸形不受影响。对神经系统症状的影响差异很大。由于 BMT 是一个具有重大风险的程序，因此仅应在特定情况下考虑。

MPS III (A)、San Filippo 综合征 A 型和 MPS IV (Morquio 综合征) 的酶替代疗法目前正在研究中。

正在研究基因疗法作为粘多糖贮积症的一种可能的治疗方法。需要更多的研究来确定基因治疗作为 Hurler 综合征和其他粘多糖贮积症的可能治疗方法的安全性和有效性。

九、罕见病信息登记

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罕见疾病患者信息登记系统

参考资料：

罕见病诊疗指南2019年版 https://www.chard.org.cn/#/knowledge/jbzsk/detail/93

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