盘点：12月Cell杂志精选文章一览
2016-12-11 MedSci MedSci原创
【1】Cell重大突破：“诺奖得主”青蒿素或可治疗糖尿病！12月1日，在线发表于Cell杂志上的一项研究中（论文题目：Artemisinins Target GABAA Receptor Signaling and Impair α Cell Identity），来自奥地利科学院CeMM分子医学研究中心等机构的科学家发现，摘得2015年诺贝尔生理学或医学奖的青蒿素能够实现α细胞向β细胞的转变，
【1】Cell重大突破：“诺奖得主”青蒿素或可治疗糖尿病！
12月1日，在线发表于Cell杂志上的一项研究中（论文题目：Artemisinins Target GABAA Receptor Signaling and Impair α Cell Identity），来自奥地利科学院CeMM分子医学研究中心等机构的科学家发现，摘得2015年诺贝尔生理学或医学奖的青蒿素能够实现α细胞向β细胞的转变，为糖尿病治疗带来了新的惊喜。
由我国药学家屠呦呦和她的团队研制出的青蒿素药物至今仍然是世界范围内最主要的抗疟药物，成功挽救了数百万人的生命。
在这一研究中，利用一种特别设计的、全自动化的分析，科学家们检测了大量已批准药物对人工培养的α细胞的作用。结果发现，青蒿素改变了α细胞的表观遗传程序，诱导这些细胞的生化功能发生了重要的改变。（文章详见--Cell重大突破：“诺奖得主”青蒿素或可治疗糖尿病！）
【2】Cell：帕金森的发生与肠道菌群有关？！
近年来，越来越多的研究表明肠道菌群关系着机体的健康，近日，来自帕萨迪纳加州理工大学的一项新的研究揭示了肠道微生物在帕金森病中的作用，其研究结果已发表于Cell。
既往研究表明，帕金森病患者的肠道微生物会发生改变，患者往往早在运动功能出现障碍之前几年出现便秘和其他胃肠道（GI）问题。因此，研究人员认为帕金森的起源应不止是大脑的问题，还或与肠道有关。
研究中，有些实验小鼠生活在无菌环境中，因此其肠道中缺乏肠道微生物。其余小鼠则在一个正常的环境中繁殖，这意味着它们有丰富的复杂的肠道微生物。
当两组老鼠完成了测试其运动技能的任务后，例如在跑步机上跑步和穿过横梁，研究人员发现无菌小鼠的表现比有菌小鼠好得多。接下来，研究人员分别将健康人和帕金森患者的肠道微生物移植到无菌小鼠。移植帕金森患者肠道菌群的小鼠开始出现疾病的症状，包括运动障碍、α-突触核蛋白聚集和炎症，而移植健康人肠道菌群的小鼠则并没有出现这些症状。此外，研究人员发现，出现帕金森症状的无菌小鼠其粪便中有较高水平的短链脂肪酸（SCFAs）。
既往研究表明，SCFAs可引发大脑的免疫反应。因此，研究人员推测，SCFAs的水平失衡会导致大脑炎症。由此可导致神经细胞的损伤和死亡，出现帕金森的症状。
总之，研究人员认为其研究表明，肠道微生物可能在帕金森的发病中起着至关重要的作用，其结果挑战了以往将帕金森病因聚焦于大脑的这一观点。研究人员表示该结果或有利于寻找帕金森治疗的新方法，而这种疗法或以益生菌或益生元的形式产生。（文章详见--Cell：帕金森的发生与肠道菌群有关？！）
【3】Cell：找到自闭症的新基因亚群，有治愈希望
12月1日发表在Cell的一项新的研究中，在奥地利IST的教授GaiaNovarino的带领下一组研究人员，已经确定了泛自闭症障碍新的遗传原因。
Gaia Novarino解释解释了为什么这一发现是如此重要：“有许多不同的基因突变导致的自闭症，它们都是非常罕见的。这种异质性使其难以开发有效的治疗方法。我们的分析不仅揭示了一个新的自闭症相关的基因，但也确定了其突变导致自闭症的机制。令人兴奋的是，其它基因的突变共享这个自闭症引起机制，表明我们可能找到泛自闭症障碍的一个重要亚群。”
作者之一土耳其伊斯坦布尔科学大学Caglayan博士指出：“新基因的识别，特别是在异质性疾病中（比如自闭症）是比较困难的。然而，作为一个协同努力的结果，我们在几例近亲结婚并症断出患有自闭症症候群的患者中，识别出被称为SLC7A5的基因。”
SLC7A5突变导致脑内支链氨基酸降低
SLC7A5运输所谓的支链氨基酸（BCAA）进入大脑。了解SLC7A5突变如何导致自闭症，研究人员研究了SLC7A5在血脑屏障中移除的小鼠。这个缺陷降低了他们大脑中支链氨基酸水平，并干扰神经细胞蛋白质合成。因此，小鼠表现出社会交往减少和其他的变化，这些行为也在其它自闭症小鼠模型观察到。在以前的研究中，Gaia Novarino及同事就发现有一个基因涉及几例泛自闭症障碍、智力障碍和癫痫病人中的相同氨基酸减少。Gaia Novarino 解释说：“当然，并不是所有导致自闭症的基因都影响氨基酸的水平，而且这些形式的自闭症是非常罕见的，但有可能更多的自闭症的致病基因属于这个类别。”（文章详见--Cell：找到自闭症的新基因亚群，有治愈希望）
【4】Cell:母亲对孩子的保护从受精卵就已开始
在这项发表在Cell上的新研究中，研究人员不仅发现了受精卵细胞如何触发精子来源DNA的表观遗传重编程，还发现该过程受到密切监测来保证胚胎基因组的健全。
“当精子进入卵细胞，紧密包装的雄性染色体需要被彻底打开，在组蛋白形成的蛋白骨架上重新形成新的结构，”文章第一作者Sabrina这样说道。“我们在小鼠的受精卵中发现卵细胞能够非常积极地触发对父亲来源DNA的去甲基化开始表观遗传重编程，这样就可以保证受精卵能够重新开始创造属于自己的表观遗传记忆和生命历史。该过程的发生并非没有危险：去甲基化会引起DNA损伤，这对于新生命来说是非常致命的。这些损伤会导致染色体破裂，引起胚胎致死。”
研究人员发现了一个监控机制，不仅可以检测表观遗传重编程引起的DNA损伤还可以修复损伤。他们发现父亲来源DNA的损伤会激活受精卵的一个“检查点”阻止细胞分裂直到损伤被修复。因此该机制确保了重编程能够在一个细胞周期内完成，但单细胞胚胎阶段保证基因组的健全。
这项研究对于提高体外受精技术有潜在意义，有助于保证胚胎质量增加成功受孕的几率。（文章详见--Cell:母亲对孩子的保护从受精卵就已开始）
【5】Cell：对抗癌“神药”PD-1有耐药性的患者，有救啦！
2016年12月1日Cell上的一篇研究文章揭示一种现存的被称作JAK抑制剂的药物可能有助于对所谓检查点抑制剂免疫治疗药物不作出反应的病人克服这种耐药性。重要的是，这些结果证实用JAK抑制剂关闭在肿瘤对免疫治疗药物产生耐药性中起着至关重要作用的干扰素途径，能改善免疫检查点抑制剂药物的疗效，甚至不用将这些药物组合使用，因为这种组合使用经常伴随着严重的副作用。
如今的检查点抑制剂药物靶向PD1和CTLA-4等受体，这些受体作为T细胞表面上的“刹车”阻止它攻击其他的细胞。利用一种或多种这样的药物抑制这些途径释放这些“刹车”，然后免疫系统才能够抵抗肿瘤。但一半以上使用这些药物的病人病情复发、甚至恶化。
论文通信作者、美国宾夕法尼亚大学的助理教授Andy J. Minn博士说：“这种方法有它的巧妙之处——不是试图找出肿瘤已经激活的所有抑制性途径，而是找到一个调节很多这样的抑制性信号的关键性途径，然后让其失活。干扰素信号就像网络中的关键节点。让它失活，网络的很大部分就失活了。”（文章详见--Cell：对抗癌“神药”PD-1有耐药性的患者，有救啦！）
【6】Cell重大发现：首次！科学家找到“魔剪”CRISPR“关闭”开关
12月8日，发表在Cell杂志上题为“Naturally Occurring Off-Switches for CRISPR-Cas9”的一项研究中，来自多伦多大学和马萨诸塞大学的科学家们首次发现了CRISPR/Cas9的“关闭开关”（off-switches）。这一成果有望更好地控制这一技术的应用，帮助开发基于CRISPR的人类疾病治疗方案。
该研究的共同通讯作者Erik J. Sontheimer、Alan Davidson以及Karen Maxwell领导的研究小组鉴定出了3个天然存在的、能够抑制Cas9酶的蛋白质家族。在CRISPR/Cas9系统中，Cas9酶发挥着剪断目标DNA序列的功能，而这些称为anti-CRISPR的蛋白质具有阻断DNA切割的能力。
先前的研究中，科学家们发现，由噬菌体编码的小型蛋白质能够抑制宿主细菌的CRISPR-Cas系统。但这些anti-CRISPRs对I型CRISPR-Cas系统（这类系统未使用Cas9蛋白）具有特异性。基于这些发现，研究人员推断，一定也有天然存在的Cas9抑制剂。
在这一研究中，科学家们找到了特异性抑制脑膜炎奈瑟氏球菌（Neisseria meningitidis）CRISPR-Cas9系统的anti-CRISPRs三大不同的家族。
研究表明，这些抑制性蛋白直接绑定了NmeCas9（N. meningitidis Cas9）。此外，研究证实，这些anti-CRISPRs能够被用作人类细胞基因编辑的有效抑制剂。（文章详见--Cell重大发现：首次！科学家找到“魔剪”CRISPR“关闭”开关）
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