【期刊导读】干扰素α预处理可提升UC-MSCs细胞治疗肝纤维化的疗效

编者按

目前肝硬化是全球第11大最常见的死亡原因，占肝脏相关死亡人数的50%。在中国，肝硬化的主要原因是乙型病毒性肝炎。使用脐带间充质干细胞（UC-MSCs）是治疗肝硬化的一种新兴的方法。然而，UC-MSCs的分泌表型和调节能力容易受到其微环境的影响。因此提供一个特殊的微环境来增强UC-MSCs表型是改善其疗效的潜在策略。

近期，兰州大学第一医院李汛教授在Journal of Translational Medicine上发表了关于UC-MSCs治疗肝纤维化的相关研究，结果表明：使用干扰素-α2（IFN-α2）预处理UC-MSCs，可通过招募中性粒细胞提升治疗肝纤维化的疗效。

研究背景

间充质干细胞（MSCs）是一种可以分化和调节免疫的干细胞，可以从骨髓、脐带、脂肪和其他组织中分离和培养。MSCs已被证明可以有效改善纤维化，在临床研究中，MSCs可显著降低肝硬化患者的死亡率，提高生活质量。

脐带来源的间充质干细胞（UC-MSCs）由于免疫原性低，增殖能力强，在外源性干细胞治疗的研究中脱颖而出，是细胞治疗肝硬化的理想选择。

UC-MSCs在肝硬化治疗中的主要作用机制涉及其旁分泌功能和免疫调节特性。UC-MSCs可以通过抑制肝星状细胞活化、调节免疫细胞功能、形成促进肝细胞损伤修复的微环境、分泌促血管生成细胞因子和肝细胞生长因子等间接机制改善纤维化肝细胞的微环境。

研究方法

采用RNA测序技术分析UC-MSCs暴露于HBV相关肝硬化患者血清后的应答模式。利用免疫组化、qPCR和免疫荧光技术，评估使用IFN-α2预处理的UC-MSCs（pre-MSCs）在肝硬化动物模型中的治疗效果。免疫印迹、ELISA等技术用于分析IFN诱导UC-MSCs变化的信号通路。

研究结果

暴露于HBV相关肝硬化患者血清中的UC-MSCs对I型IFN的应答增强。激活的I型IFN信号诱导UC-MSCs分泌最大量的集落刺激因子3（CSF-3）、白细胞介素-8（IL-8）和趋化因子配体20（CCL20）。

在肝纤维化动物模型中，Pre-MSCs比未处理的UC-MSCs表现出更好的治疗疗效。免疫组化分析显示，pre-MSCs可以招募中性粒细胞，促进基质金属蛋白酶8（MMP8）的分泌，从而改善纤维化。当中性粒细胞耗尽时，pre-MSCs对纤维化的治疗效果受到抑制。IFN-α2通过激活磷酸化的信号转导器和转录激活因子1和2（p-STAT1和p-STAT2）来改变UC-MSCs的分泌表型。

研究结论

该研究证明了UC-MSCs在治疗肝硬化中的一种新的临床应用。经IFN-α2预处理的UC-MSCs比未经处理的UC-MSCs表现出更优的治疗疗效。观察pre-MSCs分泌的细胞因子表达水平的变化，发现这部分细胞中STAT通路被激活，促进IL-8、CSF-3和CCL20的分泌。Pre-MSCs可招募中性粒细胞，而中性粒细胞是MMP8的主要来源。这可能是pre-MSCs提升疗效的潜在机制。

肝霖君有话说

慢性和反复的损伤会导致肝细胞损伤、炎症细胞浸润、细胞外基质重塑，并最终发展为肝硬化。虽然肝移植可以广泛用于治疗肝硬化，但由于供体短缺，移植的可能性受到了限制。因此，迫切需要一种能够克服这一限制，有效减轻肝硬化症状和延长生存的治疗方法。UC-MSCs可作为新型的肝硬化细胞治疗策略，本研究也对此提供了新的治疗思路，经IFN-α2预处理的UC-MSCs可进一步提升其疗效。期待进一步启动相关研究，使该策略能尽早运用于临床。

目前，“基于CHESS-SAVE分级的代偿期乙肝肝硬化门静脉高压早诊早治”项目已启动招募，旨在评估基于CHESS-SAVE分级指导代偿期乙肝肝硬化门静脉高压患者的分层管理。希望可以造福更多的肝硬化患者。

参考文献：

Xie Y, Yao J, Yan M, et al. Pretreatment of UC-MSCs with IFN-α2 improves treatment of liver fibrosis by recruiting neutrophils[J]. J Transl Med, 2023, 21(1): 832.