J Hepatol：中国学者证实CAR 巨噬细胞可以减轻肝纤维化和肝硬化

慢性肝损伤导致的肝纤维化和肝硬化是全球主要的健康负担。然而，针对肝纤维化的临床干预和疗法仍然有限。肝纤维化是以细胞外基质（ECM）过度沉积为特征的慢性肝损伤的结果，由多种病因引发，可发展为肝硬化，并形成有利于肝细胞癌发展的微环境。

然而，巨噬细胞在肝纤维化的进展和消退中起着双重作用。在疾病进展过程中，损伤性炎症触发巨噬细胞向肝脏募集，释放细胞因子和趋化因子，驱动HSCs活化产生细胞外基质（ECM）。肝纤维化消退后，巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶（MMPs），进而阻断炎症反应、促进肝脏再生的因子。

鉴于巨噬细胞独特的内在特征及其在肝纤维化的作用，来自，安徽医科大学王华教授等团队在小鼠肝纤维化模型中用基因工程方法将骨髓衍生的巨噬细胞（BMDMs）与CAR结合，引导其针对肝星状细胞（HSCs）的吞噬活性。本研究旨在证明 CAR 巨噬细胞（CAR-Ms）在肝纤维化和肝硬化小鼠模型中的疗效，并阐明其潜在机制。研究结果发表在Journal of Hepatology杂志上。

结果显示，在肝纤维化小鼠模型中，CAR-Ms的采纳性转移导致肝纤维化显著减轻，功能得到恢复。CAR-Ms调节肝脏免疫微环境，募集和修饰内源性免疫细胞的激活，从而驱动纤维化消退。这些CAR-Ms能够募集抗原并向T细胞呈递抗原，并装载特异性抗纤维化T细胞反应，以减少成纤维细胞和小鼠肝纤维化。

机理模式图

总之，以巨噬细胞为平台的 CAR 技术有可能为肝纤维化提供有效的治疗方案，CAR-Ms可能被开发用于治疗肝纤维化患者。该研究首次提供了临床前证据，证明靶向uPAR 527的CAR-Ms可以减轻肝纤维化和肝硬化。研究发现表达这种uPAR-CAR 528的巨噬细胞发挥直接的抗纤维化作用，并引发特异性T细胞反应，增强抗肝纤维化的免疫反应。

原始出处

Dai H, Zhu C, Huai Q, Xu W, Zhu J, Zhang X, Zhang X, Sun B, Xu H, Zheng M, Li X, Wang H. Chimeric antigen receptor-modified macrophages ameliorate liver fibrosis in preclinical models. J Hepatol. 2024 Feb 8:S0168-8278(24)00113-2. doi: 10.1016/j.jhep.2024.01.034. Epub ahead of print. PMID: 38340812.