二代ALK耐药怎么办？不愁，仅20天破解阿来耐药

非小细胞肺癌 （NSCLC） 仍然是全球死亡的主要原因，大多数患者在疾病晚期被诊断出来。阿来替尼现在是对克唑替尼产生耐药性的ALK阳性 NSCLC的一线治疗选择之一，大多数患者对阿来替尼有反应，客观缓解率 （ORR） 约为 50% 。然而，由于各种耐药机制，ALK阳性患者在治疗后一至两年内不可避免地会复发，其中ALK I1171N在既往报道中被发现对阿来替尼具有高度耐药性。近年来，恩沙替尼成为ALK患者新的一线治疗选择，阳性 NSCLC显示出对野生型ALK和最常见的克唑替尼耐药突变（如 F1174 和 C1156Y、G1269A、L1196M、S1206R 和 T1151）的有效抑制。值得注意的是，F1174 和 C1156Y 已获得临床报告的二代ALK TKI 耐药突变，表明恩沙替尼可能成为治疗二代ALK耐药的潜在药物。在本病例报告中，我们报告了一名携带获得性耐药突变ALK I1171N 的肺腺癌患者，该患者对恩沙替尼表现出良好的反应。

2021年3月，一名 35 岁的不吸烟女性因左颈部肿块到医院就诊。超声显示左侧颈部和胸骨上窝多发异常淋巴结。PET-CT显示左后纵隔恶性病变，肺、肝、骨多发转移。左颈部经皮活检表明病理诊断为 T4N3M1c （IVB） 转移性肺腺癌。对患者进行了下一代序列 （NGS） 分析以寻找潜在的治疗方案。该分析揭示了EML4-ALK融合。

患者自2021年5月开始口服阿来替尼 600 mg，每天两次。1个月后腹部CT图像显示肝转移伴随肝门区多发淋巴结转移（图1A）。胸部CT图像仍显示左后纵隔恶性病变和胸腰椎弥漫性骨转移。治疗3个月后，胸腹部CT示胸腰段及双侧多发肋骨转移灶与既往基本相同，纵隔、腹膜后及肝脏多发淋巴结转移灶较少且较小。根据研究者的评估，患者在第一次放射学重新评估时获得了部分缓解（图1B）。然而，她的病情在7个月后出现进展。观察到多个肝脏病变比以前显着增加和扩大（图1C）。经皮肝活检提示腺癌。肝转移病灶和ctDNA通过NGS分析再次检测到EML4-ALK融合，伴有获得性ALK耐药突变（ALK I1171N）（图2）。在服用阿来替尼期间，患者的不良事件（AE）是谷丙转氨酶浓度升高。

图1.患者的治疗史和按时间顺序排列的影像学随访结果（红色箭头表示肝脏中的新转移）

直到2021年12月，患者停止服用阿来替尼。根据临床治疗指南，患者在阿来替尼后立即服用恩沙替尼作为二线治疗。令人惊奇的是，20天后复查CT显示双肺多发微小结节与之前大致相同，复查超声发现肝脏多发性病灶较之前大部分缩小（图1D）。患者的AEs主要包括皮疹和瘙痒（I级），这些症状在过敏治疗后明显改善。患者直到2022年3月14日才出现明显的脑转移。

图2.检测EML4-ALK融合和ALK I1171N 突变

据我们所知，这是第一个报告恩沙替尼作为ALK I1171N突变二线治疗的病例。恩沙替尼对多种ALK具有活性突变，包括C1156Y、F1174、G1269A、I1171、L1152R/V，甚至G1202R，其中一些是塞瑞替尼或阿来替尼治疗后的耐药机制之一。因此，对于经塞瑞替尼或阿来替尼治疗后获得上述突变位点的患者，恩沙替尼可作为克服耐药的治疗选择。

部分ALK阳性的患者在出现进展时会表现为原发灶仍然可控，出现新的孤立性的转移灶，大小数目单一，这种情况下，不要着急更换靶向药物，可以在继续原治疗的基础上，加上放疗控制寡转移灶。这一理念伴随SINDAS研究的成功而被认可，并在CSCO肺癌指南中获得推荐。

ALK激酶区的继发突变会影响当下使用靶向药物与蛋白的结合，而减弱靶向药物疗效引发耐药。ALK继发突变成为了耐药的主要原因。从下图我们也可以看到，二代ALK抑制剂的耐药原因中，60%-70%是发生了ALK的继发突变，继发突变中有30%-40%是发生了ALK的G1202R的继发突变，该位点对三代ALK劳拉替尼较为敏感。剩下的40%-65%为非G1202R的突变，如I1171X、F1174X、L1196M等，这些位点可以被一代二代三代不同的ALK TKI所抑制。需要根据具体的突变位点选择不同的药物。

下表汇总了不同的二代在其他二代药物耐药后的研究数据以及三代劳拉替尼在二代TKI耐药后的数据。

（1）劳拉替尼在既往至少使用过2种ALK靶向药和/或化疗的情况下，有效率可以达到39%。

（2）布加替尼治疗阿来替尼耐药，有效

如开头所述ALTA-2 （NCT03535740）和J-ALTA （NCT03410108）的结果。

（3）ASCEND9研究：塞瑞替尼治疗阿来替尼±化疗耐药患者，有效率25%。

（4）恩莎替尼治疗二代TKI耐药，有效

虽然研究众多，中心思想在于，基因检测，发现继发突变，根据具体突变位点选择敏感药物。

有的耐药原因不是原驱动基因的变化导致，而是其他导致肿瘤形成的基因发生了激活，我们称为旁路激活。在此情况下，你的身体内存在两种驱动肿瘤形成的基因通路，那我们的治疗方法就可以采用双管齐下多药联合方式。

比如MET基因扩增就是ALK耐药后的一个重要的旁路激活，高达25%以上。采用ALK抑制剂联合MET抑制剂即可获得有效控制。当然除了MET，ROS1、BRAF、HER2等都有可能，但概率小，有条件可全方位检测排查。

在EGFR领域，TKI联合抗血管药物做出了大量的成绩，部分获批。ALK也在此联合领域有数据。

如果基因检测无任何发现，上述办法也无效的情况下，化疗可能是比较稳妥的治疗方法。可以采用单独化疗、TKI联合化疗，或免疫联合化疗。

目前在ALK靶向药物耐药后，使用单药免疫还是很冒险的行为。可以检测PDL1的表达情况，如果表达中高，可以采用，既往报道过此类案例，达到CR。否则建议免疫联合治疗。

参考来源：

First case report of ensartinib in a patient with metastatic ALK rearranged lung cancer with ALK I1171N mutation: a case report

https://wjso.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12957-023-02935-9#Sec3