性激素、糖尿病与女性心血管疾病

心血管疾病（CVD）的性别差异受到关注由来已久。绝经前的女性心血管事件发生率明显低于同龄男性，而进入围绝经期后，女性心血管事件发生率迅速升高并逐渐与男性相当。同时，男性衰老导致睾酮和脱氢表雄酮水平下降后，心血管事件发生亦增加。另一方面，糖尿病升高CVD风险在女性中较男性更为明显，且有研究显示，2型糖尿病女性存在高雄激素血症，这可能是2型糖尿病女性患者高CVD风险的原因之一。是不是觉得有点复杂呢？本期小编就与您聊一聊性激素、糖尿病与女性心血管疾病。

研究介绍

为明确2型糖尿病女性患者的高CVD风险是否部分由卵巢雄激素生成增加所致，美国学者进行了一项研究，评估有双侧卵巢输卵管切除术（BSO）史是否与2型糖尿病女性患者CVD死亡呈负相关。结果显示，糖尿病与CVD之间的相关性并未因BSO而减低。论文10月12日在线发表于《糖尿病护理》（Diabetes Care）杂志。

研究者利用了参与骨质疏松性骨折研究的女性数据。该研究共纳入年龄≥65岁女性7977名，基线时平均年龄71.5岁，平均随访15.1年。其中，564名女性接受了性激素检测。参与研究女性中6.3%有糖尿病史，18%有BSO史。在502例2型糖尿病女性患者中，20%（101例）接受过卵巢切除。随访期间，共4797例女性死亡，其中1638例死于CVD。不伴糖尿病女性，无论是否切除卵巢，CVD死亡率相当。与无糖尿病或BSO史女性相比，有无BSO史的2型糖尿病女性CVD死亡率均升高[危险比（HR）分别为2.56和1.95]，但两组间差异无统计学显著性（P=0.12）。总体而言，BSO与CVD死亡不相关（HR=1.05），且糖尿病、卵巢切除和激素替代治疗（HRT）之间无显著相互影响（P=0.34）。

主要研究者阿皮亚（Appiah）医生表示，上述结果提示高雄激素血症并非2型糖尿病女性患者较不伴糖尿病女性或同龄男性（伴或不伴糖尿病）心力衰竭及因心血管事件死亡发生率更高的主要原因。

该研究小组既往一项研究显示，无论绝经年龄如何，伴糖尿病女性CVD死亡率升高。然而，在伴2型糖尿病女性中，与卵巢完好女性相比，在45岁或以前接受BSO女性心血管死亡增加（HR=2.75，P=0.012），而在45岁以后接受BSO女性心血管死亡未见明显增加（HR=0.94，P=0.86）。Appiah医生表示，尽管有学者认为有BSO史的女性CVD风险升高可能与雌激素不足有关，但越来越多证据显示，较年轻时接受卵巢切除的女性，术前多存在CVD家族史及不良心血管危险因素，可能在之后CVD风险增加中扮演了重要角色。

Appiah医生指出，本研究结果主要有两方面临床意义：第一，该结果并未对BSO对心血管健康具负面影响的观点提供支持；第二，对于2型糖尿病女性患者，治疗高雄激素血症并不能促进心血管健康。当然，该研究结果并未挑战当前对于在较年轻时接受BSO的女性接受HRT能够改善潮热等症状，但可能增加心血管风险的观点。

性激素与心血管疾病

性激素主要由性腺合成，在男性体内主要有睾酮，还有少量双氢睾酮、雄酮和雄烯二酮，以及少量孕激素；在女性体内主要是17β雌二醇、雌酮、孕酮、17羟孕酮和孕烯醇酮，以及少量脱氢表雄酮、雄烯二酮和睾酮，后两者为雌二醇合成过程的中间产物，通常不会大量堆积。

性激素作用广泛，人体内大多数组织存在性激素受体，性激素通过这些受体调节组织细胞的功能和代谢，与体内糖、脂、蛋白质代谢密切相关。

CVD是一种多因素疾病，与糖脂代谢、血压、凝血-纤溶系统的内在平衡等都存在关系。虽然其发病机制尚未完全阐明，但大量研究显示其发生常伴性激素水平变化。

内源性雌激素对心血管系统具有保护作用，而近年研究显示，卵巢分泌的雄激素对于女性心血管的作用也不容忽视。睾酮可直接扩张冠状动脉，改善心肌供血，在女性体内也发挥重要作用。鹿特丹研究显示，无论男性还是女性，体内雄激素水平均随年龄增长而下降，且与动脉硬化发生关系密切。在≥55岁人群中，硫酸脱氢表雄酮和睾酮水平与主动脉硬化发生相关。

另有研究显示，男性雄激素水平下降、女性雄激素水平升高与腹型肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、甘油三酯（TG）升高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低及纤溶酶原激活物抑制物1升高具相关性，但给予外源性雄激素对血脂代谢无明显益处。

2007年澳大利亚一项研究评估了内源性雄激素和性激素结合蛋白（SHBG）对于女性终生心血管风险的影响，结果显示，内源性睾酮和肾上腺前雄激素本身并非循环高敏C反应蛋白或脂蛋白的显著独立决定因素。低SHBG水平对CVD风险具独立预测价值，且在绝经过渡期对LDL-C和TG具决定性作用。

总体而言，当内源性性激素处于生理范围时，对于心血管系统不会产生太大不良影响，而当其平衡状态被打破后，就会造成心血管事件发生增加。

性激素与糖尿病

动物研究表明，雌性患糖尿病几率远低于雄性，雄性动物切除睾丸后，糖尿病发病率降低，雌性动物切除卵巢后，糖尿病发病率升高。因此，雌激素可能直接或间接改善胰岛功能。流行病学研究显示，女性糖尿病发病率低于男性，但在绝经后发病率显著升高，且胰岛素释放量仅有绝经前的一半左右。有研究显示，雌激素对β细胞具保护作用，能减少糖尿病发生；而雌激素水平降低，睾酮水平升高，则糖尿病发病率升高。

【雌激素水平降低】

2013年，Appiah医生在参与美国第一次全国健康与营养调查的绝经女性中，评估子宫切除（伴或不伴BSO）、绝经年龄和生殖寿命与糖尿病发生间的相关性。结果显示，随访中位数9.2年间，无子宫切除或BSO、单纯子宫切除和子宫切除伴BSO者糖尿病发生率分别为7.4、8.2和8.5/1000人年，子宫切除与糖尿病发生间呈正相关；但在校正后，仅子宫切除伴BSO者糖尿病风险增加。此外，绝经早（无论原因）、生殖寿命短亦与糖尿病发生线性相关。

【雄激素水平升高】

大量证据显示，高雄激素血症是女性冠心病的危险因素。西班牙学者评估了高雄激素血症是否与绝经女性2型糖尿病相关，并增加其患冠心病风险。结果显示，与无糖尿病女性相比，伴2型糖尿病女性的平均游离睾酮、硫酸脱氢表雄酮和雌二醇水平显著升高，去除统计异常值后，伴2型糖尿病女性平均睾酮和雄烯二酮水平仍显著升高；而雌酚酮、皮质醇和SHBG水平两组间无显著差异。睾酮和游离睾酮与冠心病危险因素相关，提示高雄激素血症可能是绝经女性糖尿病与冠心病之间的关联因素。但诚如本研究所提示的，治疗高雄激素血症并不能促进糖尿病女性患者心血管健康，提示高雄激素血症或许并非2型糖尿病女性患者CVD风险升高的主要原因。

激素治疗对女性心血管的影响

【雄激素治疗】

研究显示，高雄激素水平与男性、多囊卵巢综合征女性和滥用雄激素的运动员CVD风险增加相关，而男性衰老后雄激素水平下降亦与高血压、糖尿病和动脉粥样硬化相关。绝经后女性尤其是卵巢切除者，多存在性激素水平低且雄激素不足，与动脉粥样硬化发生率较高独立相关。

在低雄激素水平的老年男性中应用雄激素治疗较为普遍，且可有效改善动脉粥样硬化。近年来在绝经女性中应用雄激素越来越普遍，但其对老年女性的心血管益处仍不明确。有研究表明，绝经后女性血管内皮功能受损与雌激素和睾酮下降均有关，在雌激素替代治疗同时补充睾酮能更显著改善血管功能。

【雌激素治疗】

2003年女性健康研究结果显示，未接受HRT的绝经女性，发生CVD事件者较未发生者SHBG水平低而游离雄激素指数（FAI）高。接受雌激素治疗的绝经女性，发生或未发生CVD事件，SHBG和FAI水平无显著差异。无论是否接受HRT，绝经女性雌二醇水平与CVD风险无关。

女性健康行动（WHI）结果显示，HRT对于绝经后健康女性CVD不仅没有保护作用，还会增加冠心病和缺血性卒中风险。但对其数据进行二次分析发现，近绝经时接受HRT的女性CVD 风险降低。早期雌激素预防研究（KEEPS）也证实近绝经和绝经早期女性接受HRT 可延缓动脉粥样硬化进展，降低CVD 风险。

基于近年研究，雌激素应用“窗口期”理论逐渐形成。在围绝经期，HRT 可有效延缓甚至逆转心血管病变进展，而进入绝经晚期，动脉粥样硬化斑块已形成，雌激素非但不能起到保护作用，反而通过扩张血管和炎症反应导致斑块脱落，引起栓塞。因此，2013 年国际绝经协会发布共识指出，标准剂量雌激素单独应用可降低60 岁以下、绝经10 年以内女性的冠状动脉疾病和各种原因引起的死亡。