趋利避害，合理应用利尿剂

利尿剂作为唯一一类排钠减容的降压药，在高血压治疗中不可或缺。在实际工作中，利尿剂的使用应注意趋利避害。”

利尿剂是各国高血压指南推荐的重要用药，鉴于一些争议，我国利尿剂的使用率一直偏低，这是影响高血压达标的原因之一。为加强医生对利尿剂的认识和合理使用，2011年，中华医学会心血管病学分会制定了《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》。利尿剂作为唯一一类排钠减容的降压药，在高血压治疗中不可或缺。ALLHAT、SHEP等大型研究奠定了利尿剂在高血压治疗中的基石地位。PROGRESS、ADVANCE，ADVANCE-ON和HYVET研究进一步证明，以噻嗪样利尿剂吲达帕胺为基础的联合治疗能显著减少有脑卒中史、糖尿病和高龄老年患者的心脑血管事件及全因死亡。

在实际工作中，利尿剂的使用应注意趋利避害。一方面，我国是个盐摄入较高的国家，高盐促发了血压的增高，且随着城市化的进程，社会老龄化及糖尿病、肥胖发生率不断增长，高血压患者的血压变得难以控制，因此利尿剂在降压中的地位日趋重要，尤其适合高盐摄入、老年高血压、单纯收缩期高血压、伴肥胖或充血性心力衰竭的高血压患者，或与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂联合用于合并2型糖尿病的高血压患者。另一方面，利尿剂的使用原则是小剂量、长效，或与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、钙拮抗剂（CCB）联用，不仅降压疗效好，而且不良反应发生比例也较低。

临床药师谈利尿剂的优势

利尿剂用于治疗高血压已有超过50年历史，目前仍然是高血压治疗中被广泛推荐的一线用药，选择此类药物时应注意以下几点。①重视利尿剂之间的差异。噻嗪类利尿剂适用于老年高血压、单纯收缩期高血压、伴肥胖的高血压患者；襻利尿剂适用于伴肾功能不全、充血性心力衰竭、肾病综合征的高血压患者；保钾利尿剂螺内酯则是原发性醛固酮增多症所致高血压的首选降压药。②定期监测。利尿剂疗效确切，但对电解质、血脂、血糖等有影响。因此，用药期间定期监测电解质、血糖、血脂等，及时处理，避免不良反应的发生。此外，对于高血压患者，需要长期用药，患者需承担的医疗费用不容忽视，在这方面，利尿剂与新型降压药物相比，优势明显。

利尿剂：物美价廉，瑕不掩瑜

噻嗪类利尿剂在现代降压治疗中不可替代，目前仍被国内国外指南列为一线降压药物，且利尿剂在当前一线降压药物中价格最低。在疗效相似的基础上，价格较低的降压药价效比更高。我国既是高血压大国，同时也是医疗资源相对贫乏的国家，利尿剂性价比高，应充分使用，可作为首选的单用或者联合使用的降压药物。

当然，药物都会有不良反应，利尿剂也不例外，但如能采取相应措施，灵活、合理地使用，即可克服其不良反应，展现更好的降压效果。如与ACEI、ARB或保钾利尿剂合用都能防止血钾减少；使用小剂量氢氯噻嗪对血糖、血脂影响较小。另外吲哒帕胺不易引起糖代谢紊乱，且该药是一种特殊类型的噻嗪类利尿剂，可降低血管顺应性及阻力；其缓释剂型可在24小时平稳降压的基础上，显著降低不良反应发生。

高血压患者如何正确使用利尿剂

利尿剂是高血压治疗的一线降压药物，其适合人群包括：①老年高血压/单纯收缩期高血压；②血压控制不佳/难治性高血压；③卒中二级预防；④充血性心力衰竭合并高血压。要用好利尿剂，首先应掌握利尿剂的分型，做到合理配伍、趋利避害。噻嗪类利尿剂分为噻嗪样（吲哒帕胺、氯噻酮）和噻嗪型（双氢克尿噻）两种。吲哒帕胺是长半衰期药物，利钾作用非常小，无需常规补钾。尤其是与ACEI/ARB合用可扬长避短，在增加降压疗效的同时不增加不良反应。双氢克尿噻是一种短效利尿剂，常规应用12.5~25 mg/d，低钾发生率5%~10%，与ACEI/ARB合用，可减少低钾的发生。双氢克尿噻对血糖、血脂代谢影响很小，且呈剂量依赖性，在糖尿病及糖耐量异常患者中也可应用。噻嗪类利尿剂可抑制尿酸排泄，但小剂量利尿剂对尿酸影响很小，肌酐清除率＜30 ml/min时不能应用噻嗪类利尿剂，只能应用袢利尿剂。

利尿剂适合于中国高血压患者

我国高血压患者具有以下特点：①高盐低钾饮食，且盐敏感性高血压患者占总高血压人群约50%；②血压控制率低；③收入水平偏低，医疗投入少。而利尿剂具有以下特点：①降压疗效肯定，特别针对收缩性高血压患者；②价格便宜；③服用方便；④与ACEI、ARB、β受体阻滞剂联合使用降压效果叠加。因此，利尿剂适用于中国高血压患者的血压控制。

从ADVANCE研究看利尿剂在糖尿病并高血压治疗中的作用

由于新药的层出不穷及大剂量利尿剂对糖脂代谢的不利影响，利尿剂的临床应用尤其是在合并有糖尿病的患者中的应用受到制约。

糖尿病患者近50%合并高血压，其血压升高具有容量依赖性特征，单药治疗常难以控制血压，因而导致此类患者血压达标率不高。ADVANCE 研究表明，对于2型糖尿病患者，以培哚普利和噻嗪样利尿剂吲哒帕胺组成的复方制剂为基础的强化血压控制方案可使心血管死亡风险减少18%、肾病并发症风险减少21%。由于利尿剂降压带来的益处要远胜于其所引起的不良代谢影响，不良反应也因与RAAS抑制剂合用而减轻，因而在联合治疗中具有重要价值。故2010年美国糖尿病年会（ADA）发表的糖尿病诊疗指南推荐，糖尿病患者经ACEI或ARB治疗后血压仍未达标，如估计肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/min时，可优先考虑加用噻嗪类利尿剂；当eGFR＜30 ml/min时则选用襻利尿剂。

利尿剂：明辨优势，趋利避害

利尿剂作为高血压治疗的一线用药，已走过50余年的循证历程。即使新的降压药层出不穷，种类繁多，利尿剂始终被国内外指南视为高血压起始治疗的首选药物之一，可单独或与其他药物联合应用。许多大型临床试验及荟萃分析证实，在高血压的单药治疗中，利尿剂与ACEI、CCB、β受体阻滞剂在降压幅度及降低主要终点事件方面无明显差异。而利尿剂还具以下独特优势。①老年性高血压（常为盐敏感）使用利尿剂的降压效果可能优于ACEI或CCB。②难治性高血压需要包含利尿剂的联合用药方案。③适用于合并心力衰竭的高血压。④符合我国国情。我国属于全球高盐摄入地区，平均12 g/L，北方尤为如此，而利尿剂特别适合该类人群且性价比高。然而，在明辨利尿剂优势的同时，还需注意其可能的不良反应，如电解质紊乱、糖代谢障碍、高尿酸血症等。结合我们的经验，可从“甄别、随访、优联、优选”4方面应对。①甄别需谨慎使用利尿剂的人群，如高尿酸血症、肾功能不全等。②随访监测电解质、肾功能、血糖等。③使用ACEI或ARB+利尿剂的优化联合方案，减少不良反应。④优选噻嗪样利尿剂（如吲哒帕胺）代替噻嗪型利尿剂，前者对电解质及糖代谢影响更小。利尿剂作为高血压一线用药，结合我国国情，临床医生需明辨优势，趋利避害，把利尿剂用好、用广。

重视利尿剂的合理应用

噻嗪类利尿剂应用于降压治疗的历史较长，但临床使用率较低。在使用CCB或ARB、ACEI降压治疗基础上，加用小剂量噻嗪类利尿剂可明显增加降压疗效。其中，吲达帕胺的降压效果良好，尤其在伴有心力衰竭的患者中应用获益更多，且价格低廉。但利尿剂也有局限性，在慢性肾功能不全、尿酸高及磺胺类药物过敏的患者中，利尿剂应用需慎重。即使利尿剂与RAAS抑制剂联合应用可避免低血钾的发生，但在临床上，少数患者在服药3~6个月后仍会出现低血钾症状，因此，定期监测患者血钾是有必要的。

所以，利尿剂的应用是一把双刃剑，能否真正地发挥优势给患者带来获益，最终的掌握权还在于合理应用，而医生是为患者制定最佳治疗方案、权衡利弊的最佳决策者。

从噻嗪样利尿剂看高血压治疗的药物选择

噻嗪类利尿剂分为噻嗪型和噻嗪样利尿剂。噻嗪样利尿剂的半衰期和作用时间普遍长于噻嗪型利尿剂，具利尿排钠和舒张血管的双重机制，HYVET等研究发现，对于老年患者，噻嗪样利尿剂的降压效果优于ACEI或β受体阻滞剂或CCB，与其他利尿剂相比，其不会引起代谢异常，且可有效预防和降低心血管事件和卒中发生，可作为老年高血压患者起始治疗的首选药物之一，尤其是合并糖尿病者。此外，噻嗪样利尿剂还适用于盐敏感型高血压及黑人患者，这类患者体内肾素水平低，对RAAS抑制剂反应差，因此，利尿剂的治疗效果更好。需指出的是，我国城乡居民平均盐摄入量明显高于世界卫生组织标准，利尿剂对于我国患者血压控制的作用不可低估。吲达帕胺缓释片可明显降低老年患者的收缩压，对血钾影响小，对糖耐量和脂质代谢无不良影响，是优选的利尿剂之一。

利尿剂在老年高血压病患者中的应用

盐敏感性增加是老年人易患高血压的重要原因。盐敏感性随年龄增加而增加，因此，老年人在应激时钠泵活性更易受抑制，导致Na+与去甲肾上腺素的协同转运速率降低，残留在细胞间隙的去甲肾上腺素增多，最终使得Na+、Ca2+交换增加使交感神经末梢内游离钙增加，去甲肾上腺素释放增多，血压升高。由于利尿剂在预防高血压患者心血管并发症方面的作用未被其他药物超越且价格低廉，故仍被美国预防、检测、评估和治疗高血压委员会（JNC）8专家组成员发布的报告（简称“JNC 8”）视为高血压起始治疗的首选用药，可单独或与其他药物联合应用。相对于年轻高血压患者，老年人一般对盐更敏感；血浆肾素水平较低；RASS不如年轻人反应强烈，故利尿剂治疗效果更好。利尿剂的不良反应呈剂量依赖性，大剂量利尿剂（主要为噻嗪型及噻嗪类似物）有可能引起胰岛素抵抗、高血糖症、加重糖尿病及减弱口服降糖药的效能、引起血钾和血钙降低、血尿素氮、肌酐及尿酸升高等不良反应，而小剂量利尿剂通常不良反应较少。同时，噻嗪类利尿剂由于剂量—反应曲线平坦，小剂量即可达到较好降压效果。故对于高血压患者特别是老年高血压患者，推荐使用小剂量利尿剂。

糖尿病专科医生谈利尿剂

流行病学研究报道，38%~80%的糖尿病患者合并高血压，而高血压患者近2/3合并有糖代谢异常。糖尿病与高血压同时存在时，心脑血管病风险明显增加，糖尿病肾脏损害发生也会显著增加，速度会明显加快。所以，对糖尿病合并高血压的患者在积极治疗高血糖的同时，有效控制血压显得非常重要。利尿剂作为常规抗高血压药物之一，临床疗效肯定，循证证据充分而被广泛应用于各种高血压患者。但是，对于糖尿病合并高血压患者使用利尿剂治疗却一直存在有不同的意见。这主要是因为利尿剂治疗可引起电解质、糖脂及尿酸代谢紊乱等许多不利影响。

事实上，噻嗪类利尿剂在降压方面存在低剂量限度效应，即小剂量噻嗪类利尿剂就能达到接近最大的尿钠排泄效应和降压作用，进一步加大剂量，降压作用增加很少。因此，小剂量噻嗪类利尿剂能达到很好的降压效果，而对电解质、糖脂代谢、尿酸代谢的影响也非常小，可作为糖尿病合并高血压的患者降血压治疗的基础药物之一。迄今为止的针对糖尿病合并高血压患者的许多循证医学研究也证实了这一点，SHEP、STOP、ADVANCE、ACCOMPLSH研究充分表明，在ACEI或ARB治疗的基础上加用小剂量噻嗪类利尿剂不仅能有效控制血压，且能显著减少患者心脑血管事件的发生，其不良反应几乎可忽略不计。

根据患者特点选择合适的降压药

糖尿病患者合并高血压的发病率高，控制率不理想，这影响了人们的日常生活质量和社会劳动能力，因此积极的降糖、降压治疗是我们医务人员的责任。在笔者辖区内的糖尿病患者具有以下特点：①多来自农村偏远地区，文化层次不高；②钠盐摄入量大，高血压控制难度大；③老年人动脉硬化明显，多以收缩压升高显著。结合上述特点及临床糖尿病合并高血压治疗指南，给予这类患者培哚普利吲达帕胺片治疗。一方面培哚普利是糖尿病控制血压首选，不仅降压，同时对尿蛋白有降低作用，另一方面联合吲达帕胺，有研究证明，1.5 mg/d吲达帕胺降低老年患者收缩压的幅度明显大于氢氯噻嗪25 mg/d，同时对血钾的影响很小，对糖耐量和脂质代谢无不良影响。

利尿剂的心血管保护效应不容忽视

噻嗪类利尿剂至今仍然是一线的降压药物，但是随着CCB、RAAS抑制剂的问世，其在高血压患者中的使用率明显下降。这与临床医生重视降压外的心血管保护效应密切相关。那么，噻嗪类利尿剂是否也具有降压外的心血管保护效应呢？近年来，研究发现，噻嗪样利尿剂吲达帕胺同样具有降压外的心血管保护作用，可改善内皮和心室功能、逆转左心室肥厚。其机制包括：①刺激前列腺素PGE2和前列环素PGI2的合成，这两种物质为血管扩张因子和抗血小板因子；②增加细胞色素P450表氧化酶的表达，增加花生四烯酸代谢产物的生成，这些代谢产物具有扩管、内皮保护效应。临床研究也得到了类似的结果。2014年底《美国心脏杂志》（Am Heart J）上发表的一项研究显示,与ACEI联用时，吲达帕胺比氢氯噻嗪能更好地改善高血压合并糖尿病患者的心脏和血管功能。虽然两者在降压方面没有显著差异，但是吲达帕胺能显著增加心脏平均纵向收缩速度、纵向应变率和平均纵向早期舒张速度。但氢氯噻嗪对上述指标无显著改善。

噻嗪类利尿剂吲达帕胺的这些降压外的心血管保护效应同样值得我们重视和进一步研究。

利尿剂应用的注意事项

利尿剂在临床应用过程中常伴有电解质紊乱、糖代谢障碍、高尿酸血症、血清肌酐水平增加、体位性低血压等不良反应。那么，在实际使用中如何应对呢？①使用小剂量噻嗪类利尿剂。利尿剂相关不良反应呈剂量依赖性，而小剂量利尿剂即可达到较好降压效果。②利尿剂使用前和过程中定期监测血离子、肾功能和血糖，及时发现并纠正利尿剂所致不良反应。③痛风、低钾血症患者禁用利尿剂，重度肾功能不全患者不用噻嗪类利尿剂。如血钾水平＜3.8 mmol/L，建议与RAAS抑制剂或保钾利尿剂合用。④保钾利尿剂可能导致高血钾，肾功能不全者慎用。服药前血清钾超过5.5 mmol/L者禁用。⑤噻嗪类利尿剂可使血钙水平轻微升高，合并高钙血症的患者慎用。⑥糖代谢异常的发生可能与低血钾有关，在使用噻嗪类利尿剂的同时给予补钾或合用保钾利尿剂，糖代谢异常可在一定程度得到改善。⑦噻嗪类利尿剂能干扰尿酸排出，导致血尿酸水平升高，多无需治疗。⑧血清肌酐水平增加时减少利尿剂使用剂量，必要时适当补充容量治疗。⑨体位性低血压患者建议晨服利尿剂，并指导患者避免快速直立，必要时减少利尿剂用量或停用利尿剂。