Circ Res：全基因组甲基化揭示高血压与 KCNK3 相关的显著因果级联

高血压是全球最常见的心血管疾病之一，是导致心脏病、中风和肾衰竭等重大疾病的主要危险因素。尽管科学家们在揭示高血压的遗传结构方面取得了显著进展，但非编码遗传变异如何影响高血压的发病机制仍然不甚明了。随着表观遗传学的快速发展，越来越多的研究开始探索基因表达调控的复杂机制，尤其是DNA甲基化与基因变异之间的相互作用。近日，一项基于全基因组的研究为这一问题提供了新的线索，揭示了遗传变异与DNA甲基化如何共同影响高血压的发生，为高血压的精准医疗提供了新的思路。

探索遗传变异与DNA甲基化的互动

在这项研究中，研究人员使用了先进的全基因组重亚硫酸盐测序技术，探讨了高血压中的遗传与表观遗传相互作用。研究团队分析了918名男性的基因组数据，并对他们的DNA甲基化状态进行了全面调查。研究发现，与高血压相关的遗传变异，尤其是非胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（non-CpG）岛和非编码远端调控区的甲基化变化，对高血压的易感性具有重要影响。

此外，研究还揭示了甲基化数量性状基因位点（mQTL），即在特定基因位点的甲基化状态与高血压的遗传易感性之间存在密切关联。这一发现表明，DNA甲基化不仅是基因表达的调控机制，还可能通过影响基因变异的表达，促进高血压的发生。

关键变异与高血压的关系

为了进一步验证这一理论，研究团队利用CRISPR/Cas9技术构建了rs1275988T/C突变小鼠模型，并使这些小鼠达到纯合子状态。这些小鼠在接受高盐饮食时，其心血管健康状况得到了监测。遥测数据表明，rs1275988C/C基因型的小鼠在高盐饮食的刺激下，表现出了明显加重的高血压症状和显著的血管重塑。研究发现，rs1275988的C等位基因与DNA甲基化水平升高密切相关，这一变化进一步抑制了Kcnk3基因的表达，并导致了血管壁的结构变化，尤其是主动脉壁的增厚。

通过深入分析，研究人员还发现，rs1275988C等位基因通过减少Nr2f2（核受体亚家族2成员F2）在该增强子位点的结合，导致了Kcnk3基因的表达下降。Kcnk3基因在血管平滑肌细胞的电位调控和血管舒缩功能中起着关键作用，因此这一基因表达的下调直接与高血压的发生和血管重塑密切相关。

DNA甲基化在高血压中的潜在作用

这项研究的一个重要发现是，低甲基化可能在高血压的发生中起着至关重要的作用。研究人员认为，高血压的发生不仅仅是由基因突变或表观遗传修饰单独引起的，而是遗传效应和表观遗传修饰的复杂交织结果。特别是在某些非编码区域的甲基化变化，可能通过改变基因的表达来引发血管平滑肌细胞的增生和血管重塑，从而推动高血压的发生。

这项研究的另一重要贡献是确定了rs1275988作为血管重塑中一个关键的致病变异。通过在小鼠模型中的体内实验，研究进一步验证了rs1275988变异通过DNA甲基化调控Kcnk3基因的表达，进而加剧了高血压及其并发症。

推动精准医疗与个性化健康策略

该研究不仅揭示了遗传变异与DNA甲基化在高血压中的复杂交互作用，还为精准医疗提供了新的思路。通过识别与高血压发生密切相关的表观遗传标记和致病变异，未来的医学研究可以帮助更好地理解个体在高血压发生中的遗传易感性。更重要的是，这一发现为个性化健康管理开辟了新的路径，通过针对特定遗传和表观遗传特征的治疗策略，或许能够为高血压患者提供更加精确和有效的治疗。

随着这项研究的深入，我们有望开发出基于DNA甲基化的生物标志物检测方法，为高血压的早期诊断和风险评估提供更加精确的工具。同时，了解遗传与表观遗传在高血压中的作用，也将推动我们在药物研发、治疗方法优化以及疾病预防等方面取得突破。

结语

高血压作为一种复杂的多因素疾病，至今仍困扰着全球数百万患者。随着分子生物学技术的发展，科学家们逐渐揭开了高血压背后的遗传和表观遗传机制。通过这项研究，科学家们不仅深入探讨了遗传变异与DNA甲基化的关系，还确定了多个与高血压相关的关键变异，如rs1275988，进一步推动了我们对高血压分子机制的理解。这项工作为个性化健康管理提供了新的可能，预示着未来高血压的治疗将更加精准和个体化，为全球数百万高血压患者带来新的治疗希望。

原始出处：

Huang D, Shang W, Xu M, Wan Q, Zhang J, Tang X, Shen Y, Wang Y, Yu Y. Genome-Wide Methylation Analysis Reveals a KCNK3-Prominent Causal Cascade on Hypertension. Circ Res. 2024 Jul 19;135(3):e76-e93. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.124.324455. Epub 2024 Jun 6. PMID: 38841840.