第十三届江西省心血管病高峰论坛：高血压伴高同型半胱氨酸研究进展与规范诊疗

中美十大致死疾病死亡率比较：脑卒中死亡率有巨大差异脑血管疾病（卒中）长期位居我国人群首位死因。

2019年美国十大致死疾病因素：心脏疾病是首位死因，脑血管疾病（卒中）是五位死因。

2005年和2017年中国死因死亡顺位显示：脑血管疾是我国人群第一位的死因，居民脑卒中死亡率150人/10万人，发生率250人/10万人。

同为高血压人群，中国人更易发生脑卒中

中国高血压人群单纯依靠降压治疗对发生风险的控制远不充分。

我们长期忽略的一个特征和现况：约75％高血压患者伴同型半胱氨酸（Hcy）水平升高，这是中国高血压人群得脑卒中比例高的一个重要的危险因素。

JAMA欧洲临床研究显示：高血压伴Hcy升高大幅增加心血管疾病风险

血浆总同型半胱氨酸水平升高可导致与吸烟或高脂血症相似的血管疾病的独立风险。它大大增加了吸烟和高血压的风险。

欧洲9个国家19个中心研究证明高血压合并高Hcy协调增加血管病发生的风险。

2002年BMJ 一项荟萃分析显示：Hcy升高带来明显的卒中风险升高远大于缺血性心脏病风险。

对缺血性心脏病、深静脉血栓形成，脑卒中进行荟萃分析，探讨同型半胱氨酸水平与心血管疾病的关系，并探讨降低同型半胱氨酸对脑卒中的预防作用。其中：a、72项研究（n=16849)在患病组和对照组中测定了MTHFR基因突变（增加同型半胱氨酸）的患病率；b、20项前瞻性研究（n=3820）血清同型半胱氨酸和疾病风险。结论：基因研究和前瞻性研究不具有相同的潜在误差来源，但都产生了相似的高度显著的结果，有力地证明了同型半胱氨酸与心血管疾病之间的关联是因果关系。

HCy每增加5μmol/L，卒中风险增加59%，缺血性心脏病风险增加33%。将HCy浓度从目前水平每将至3μmol/L，缺血性心脏病风险降低16%，深静脉血栓形成风险降低25%，卒中风险降低24％。

卒中发生的重要中间环节：动脉硬化和粥样硬化的血管损伤

与动脉粥样硬化心脏病相关的临床因素：

高血压加剧动脉粥样硬化心脏病的发展；胆固醇的升高增加动脉粥样硬化心脏病发生率；血压与高同型半胱氨酸之间存在相关性，加剧血管损伤。

美国营养与健康调查（NHANES Ⅲ):高同型半胱氨酸显著增加高血压患者死亡风险。

多因素分析显示，血浆同型半胱氨酸水平每升高1μmmol/L，高血压患者的全因死亡和心血管死亡风险分别增加8％和7%。

与血浆同型半胱氨酸水平＜15μmmol/L组相比，同型半胱氨酸水平为15-≤20μmmol/L、＞20μmmol/L组的高血压患者全因死亡分别显著增加1.77倍和3.07倍，心血管死亡风险分别增加1.69倍和2.48倍。

中外指南一致强调关注Hcy的管理，高血压患者Hcy＜10μmol/L

《H型高血压诊断与治疗专家共识》

H型高血压定义：伴同型半胱氨酸升高(HCy≥10μmol/L）的高血压；推荐所有高血压患者都应该进行血同型半胱氨酸的检侧。

《中国高血压防治指南2018》

高同型半胱氨酸血症与脑卒中风险呈正相关，补充叶酸可降低血浆同型半胱氨酸浓度，降低脑卒中风险；血同型同型半胱氨酸升高是影响高血压患者心血管预后的重要因素。

《美国同型半胱氨酸治疗指南》

Hcy水平与心血管事件风险正相关，没有正常下限；当Hcy水平达到6.3μmol/L，即进入心脑血管事件高危区；当Hcy水平达到10μmol/L，心脑血管事件发生率高达2倍。

2021年最新研究显示，当前我目HCY干预形式依然严峻

该研究从我国31个省级行政区、155个筛查点共纳入110551名年龄≥40岁居民，研究结果如下：

1/4有高同型半胱氨酸血症，即约1.813亿人有高同型半胱氨酸血症；61.7％的高血压患者血清同型半胱氨酸水平≥10.0μmol/L。

同型半胱氨酸代谢通路的系统研究进展：叶酸缺乏和MTHFR活性降低都会导致Hcy水平的升高。

我国高HCY的深层原因：高MTHFR 677TT基因型频率、低叶酸水平

与美国对比，我国TT基因比例高，叶酸摄入水平低，统计显示我国Hcy水平高于美国。美国在面粉中加入叶酸，强化美国人叶酸摄入后，美国Hcy水平有所下降。

Lancet荟萃分析：明确提出叶酸治疗显著降低脑卒中风险

叶酸治疗显著降低脑卒中18％风险，在未强化地区降低脑卒中25％风险。

柳叶刀头版头条研究，是全世界第一次基于RCT研究发现了补充叶酸可以降低卒中风险的确认证据；汇集了过去40年全世界8项RCT研究，1.6万人，得出补充叶酸能降低卒中风险的结论。在没有强化补充叶酸的人群，补充叶酸可以降低25％的卒中风险。我国卒中高发而且尚未强化叶酸，此研究的发现对我国脑卒中管理会更佳有益。

哈佛大学Frank Hu院士团队2016年在（JAHA）发表补充叶酸降低心脑血管疾病风险最新研究证据

叶酸治疗显著降低脑卒中风险：1996-2015年,20项随机对照临床研究（N=77816人）的荟萃分析，结果显示补充叶酸总体的卒中风险降低12%。

2021年进展JAMA:20年传统策略该更新了！缺血性卒中预防，六类药物正在拓展治疗选择。

2021年7月1日，加州大学洛杉矶分校（UCLA）神经科和卒中中心的JeffreyLSaver教授及其团队，在JAMA杂志上谈到“是时候扩大视野了”(Time to Expand the Horizon)。

一项覆盖13项随机临床试验（65812名患者）的荟萃分析表明，补充叶酸与卒中显著减少15％相关。接受叶酸单药或叶酸和少量氰钴胺联合治疗的患者中，卒中风险降低25%。

既往研究证实0.8mg/d叶酸对长期降低Hcy是更为安全有效的策略。

全球12项队列达到，1114例的荟萃研究显示：当叶酸剂量达到lmg时，再增加剂量，降Hcy疗效无明显增加。

一项RCT表明0.2、0.4、0.8、1.0mg/d叶酸剂量组中，0.8mg/d叶酸剂量具有最佳的降低Hcy疗效。

叶酸水平与死亡风险呈U型关系，叶酸治疗需要精准剂量

VISP使用叶酸2.5mg治疗1.8年血浆叶酸为80.0nmol/L（基线27.8nmol/L）。

NHANES美国人群叶酸水平与其后续死亡风险呈U型关联。

CSPPT使用叶酸0.8mg治疗4.5年，血浆叶酸为45.1nmol/L（基线18.4nmol/L）。

大剂量及超适应症使用叶酸可能增加死亡和其他风险。

补充叶酸剂量不足或过量，均会导致死亡风险增加。临床用于治疗巨幼红细胞性贫血的叶酸常用规格是6mg和10mg。临床上通常采用降压药+叶酸的处方来治疗H型高血压（占医院处方量的84%)，导致血清叶酸异常升高，可增加58％以上死亡风险。

依叶®——H型高血压规范治疗药物

2017版高血压合理用药指南中依叶®特点：

（1）国内首个作用于多靶点，具有同时降压、降低Hcy水平、提高叶酸水平等特点单片复方制剂；独有控制卒中风险的最佳叶酸剂量为0.8mg/d。

（2）具有确凿的、中国人群的循证医学证据：针对我国高血压人群自身特点，较单纯降压更能够有效控制卒中、肾脏疾病及高尿酸血症发生风险。

与单纯使用依那普利降压比较较，依那普利叶酸片（0.8mg叶酸）显著降低21％脑卒中风险。

治疗高血压的主要目标，最大限度的降低心脑血管并发症和死亡的总体风险。

高血压人群预防脑卒中策略：同时降压、降Hcy，控制多重危险因素，更好保护靶器官。

氨氯地平叶酸片通过目家谈判进入2022年国家医保目录

氨氯地平叶酸片具有治疗伴有血浆同型半胱氨酸升高的原发性高血压适应症。

Polly pill氨氯地平叶酸片®，降压降Hcy，控制多重危险因素

氨氯地平叶酸片作用于多靶点，具有同时降压、降低Hcy水平、提高叶酸水平等特点的单片复方制剂；独有控制卒中风险的最佳叶酸剂量0.8mg/d。

氨氯地平24小时持久降压，充分控制清晨高血压，降低心脑血管事件危险，保护内皮功能，减少基质形成、减轻动脉粥样硬化。

0.8mg/d叶酸是降低Hcy更安全、更有效的策略。叶酸减轻由Hcy引起的血管内皮功能损伤，降低Hcy协同高血压增强的损伤血管的病理状况。

氨叶降压与络活喜一致，降HCY显著优于络活喜，降压降Hcy，控制多重危险因素。

氨叶降压有效率与氨氯地平（络活喜）等效，没有明显差异。氨叶降压和降低Hcy复合有效率（同时有效率）显著优于氨氯地平片（络活喜）。

CSPPT2：氨氯地平叶酸片进一步探索，中国人群降压降Hcy的适用人群与临床获益。

小结

高同型半胱氨酸血症（Hcy≥10μmol/L）是心脑血管疾病的独立危险因素。

Hcy和高血压协同显著增加心脑血管事件风险。

高血压患者高Hcy需要科学管理，0.8mg叶酸是降低Hcy的最佳剂量。

依那普利叶酸/氨氯地平叶酸复方制剂，降压的同时降Hcy，控制多重危险因素，减少高血压并发症，保护全身重要靶器官，是中国高血压患者防治心脑血管疾病的首选药物。