【AJH】诱导方案强度和异基因移植对Ph阳性ALL患者生存的影响

Ph+ ALL

在TKI出现之前，费城染色体阳性(Ph⁺)急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的长期生存率极差，在5%-15%之间，而在治疗方案中引入TKI显著改善了患者预后。从历史上看，异基因干细胞移植(allo-HCT)被认为是Ph⁺ ALL患者首次完全缓解(CR)的巩固治疗，因为它与改善长期生存有关，且这以观念在TKI后时代并未改变。但近期有报道称，对于诱导后90天通过基于逆转录PCR定量检测(RT-PCR)达到BCR::ABL1转录水平<0.01%的患者，allo-HCT巩固的生存获益可能值得怀疑。

因此学者开展一项多中心真实世界研究，分析了Ph⁺ ALL患者接受不断发展的一线治疗的结局，以及allo-HCT在改善长期预后方面的意义。结果近日发表于《American Journal of Hematology》。

研究结果

作者通过COMMAND(髓系恶性肿瘤和肿瘤疾病联盟)开展了一项真实世界多中心分析，纳入2003年5月至2022年12月期间共431例Ph⁺ ALL成人(≥18岁)患者，以评估强化(IC)和非强化(NIC)一线TKI联合方案的疗效和生存率，还评估了allo-HCT的生存获益，包括在诱导治疗后3个月达到完全分子学反应(CMR)的患者。

患者的中位年龄为52岁，最常见的BCR::ABL1断点为p190融合蛋白(51%)，55%的患者除t(9;22)外还有额外的细胞遗传学学(CG)异常，35例(8%)患者在诊断时患有CNS病变。大多数患者接受TKI联合IC (n=317 [74%])，此外26% (n=112)接受TKI联合NIC。诱导期间大多数患者接受二代TKI (70% [n=298])；此外87例(20%)患者接受伊马替尼，41例(10%)患者接受ponatinib。在CR1中，431例患者中有205例(47.5%)接受了allo-HCT。完全缓解(CR/CRi)率为95%(412例可评估缓解)。51%的患者在诱导后通过多参数流式细胞术(MFC)达到MRD阴性，67% (N=335可评估)的患者在3个月时通过RT-PCR达到CMR。

诊断后中位随访2.7年，整个队列的中位RFS为122.8个月，IC+TKI组为129个月，NIC+TKI组为36.93个月(p=0.003)。基于诱导过程中使用的TKI，一代和二代/三代TKI的3年RFS分别为47.5%和66% (风险比[HR]=0.76, p=0.087)。

整个队列的中位OS为112.4个月；IC+TKI和NIC+TKI患者分别为123.1和49.40个月(p=0.01)。基于诱导过程中使用的TKI，一代和二代/三代TKI的3年OS分别为55.7%和71.1% (HR=0.66，p=0.026)。

对RFS的多因素分析发现，其与诊断时年龄 (HR[年龄>61岁vs. ≤40岁]；HR=2.01，p≤0.001)、其他CG异常(HR=1.35，p=0.03)、诱导期间TKI类型( [达沙替尼/尼罗替尼或ponatinib vs伊马替尼]；HR=0.70，p=0.03) 有显著相关性。Allo-HCT对RFS有良好影响，无论患者3个月时达到CMR (HR=0.32，p≤0.001)还是未达到CMR (HR=0.22, p≤0.001)。接下来评估了MFC-MRD阴性和3个月时CMR与RFS的关系，无论是在未校正分析(HR=0.93, p=0.59/HR=0.77，p=0.06)还是在多因素分析(HR=1.03，p=0.85/HR=0.89，p=0.44)中均未发现任显著性。

为避免永恒时间偏倚，以诊断后180天作为基线分析了该时间点后的结局，其中allo-HCT组和非allo-HCT组在诊断后180天内未发生事件(复发或死亡)，并且allo-HCT组的RFS明显优于非allo-HCT组(HR=0.39, p≤0.001；图1A)，此外使用倾向性评分匹配队列，allo-HCT组180天后的 RFS 始终有利 (HR=0.37，p≤0.001) (图1B)。

Allo-HCT患者的总生存期优于非Allo-HCT患者，包括在未经校正的分析中(HR=0.37，p≤0.001)和多因素分析(HR=0.36，p≤0.001,。

在OS的多因素分析中，OS与诊断时年龄 (HR[年龄>61 vs≤40岁]；HR=2.89，p<0.001)和诱导时使用的TKI类型(HR [二代/三代 vs. 一代]；HR=0.66，p=0.02) 有显著相关性。同样，OS与MFC-MRD阴性之间没有显著关联(HR=1.12, p=0.56)。虽然在未校正分析中观察到CMR对OS的获益，但在多因素分析中未保留获益(HR=0.90，p=0.55)。Allo-HCT对OS没有显著影响，包括达到CMR (HR=0.87, p=0.59)或未达到CMR (HR=0.48, p=0.11)。在180天时间点的未校正分析中，未观察到allo-HCT对OS的显著改善(HR=0.75，p=0.09，图1C)，或在使用倾向匹配评分(HR=0.57，p=0.06(图1D)。在多因素分析中，使用倾向匹配评分，allo-HCT显示显著获益(HR=0.53，p=0.04)。

总结

该大队列研究为Ph⁺ ALL患者使用不断发展的一线疗法后的结局提供了真实世界视角。在校正混杂变量后，诊断时年龄较大患者(>61岁vs ≤40岁)的RFS和OS显著较差，此外诱导时使用一代劣于二代/三代TKI。在多因素分析中，方案强度(NIC vs. IC)对RFS或OS似乎没有保留显著性。异基因造血干细胞移植有利于改善3个月时达到CMR的患者的RFS，但未改善OS。

参考文献

Badar T,et al.Impact of induction regimens intensity and allogeneic stem cell transplantation on survival of patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: A multi-institutional study.Am J Hematol . 2024 Sep 10. doi: 10.1002/ajh.27475.