JCO：JUN J YANG团队揭示不同年龄组白血病的药物反应差别及其基因组学

大多数癌症都有特定的发病年龄段，但是急性淋巴细胞白血病 (ALL) 却在各个年龄段的人群中都有可能发生。然而，儿童和成人急淋的治愈率却有着极大的差别。在目前大多数的治疗方案中，儿童患者的长期生存率超过85%。相比之下，成人ALL的生存率仅为50%左右。一般认为，造成如此巨大差异的一个原因是成人的白血病细胞对常规的化疗药物更耐药；但这个假设从来没有得到系统验证。

2024年8月5日，圣·裘德儿童研究医院药学系 JUN J YANG 教授团队在 Journal of Clinical Oncology 发表题为 Impact of Age on Pharmacogenomics and Treatment Outcomes of B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia 的文章，对儿童和成人急淋的药物反应进行了详细的对比。

这项持续了20年的研究, 一共测试了767名儿童和309名成人ALL患者对21种药物的敏感性。通过对比两组患者，该研究团队发现有7种药物表现出显著差异。其中，儿童白血病细胞对门冬酰胺酶、巯嘌呤、泼尼松、柔红霉素及奥英妥珠单抗更加敏感，而成人白血病细胞对达沙替尼和奈拉滨更加敏感。

因为成人和儿童急淋的分子亚型有着很大区别，该研究进一步利用转录组测序鉴定了23种急淋亚型，并发现多数药物在年龄组间的差异是因为两组之间的亚型不同导致。如ETV6::RUNX1重排和超二倍体亚型一般只出现在儿童中，而它们对泼尼松特别敏感，因而使儿童急淋看起来对泼尼松比成人敏感。

但分子亚型的差异并不能完全解释儿童和成人ALL之间的区别。尤其是巯嘌呤，即便是在同一个亚型中，儿童仍然比成人患者更敏感。这说明随着年龄的增长，某些基因的激活能改变ALL对药物的反应。

对此，该研究在具有DUX4、CRLF2和KMT2A重排的三种亚型中，分别都发现了两个不同的转录组类型。其中一类对药物敏感，且基本全为儿童患者；另一类为对药物更不敏感，同时包含儿童和成人患者。根据两类的转录组特征，作者在儿童患者中定义了 “类似成人” 的儿童ALL ——即虽然是儿童患者的肿瘤，但从分子生物学水平上，类似成人的急淋。这些 “类似成人” 的ALL 约占所有儿童患者的三分之一。他们出现在多种亚型之中，对药物反应不敏感，因而更难治愈。在美国，新加坡和马来西亚针对儿童的多个ALL队列中， 都发现了“类似成人” 的儿童ALL。这为儿童急淋的进一步个性化治疗提供了基础。

主持该工作的杨教授解释说，“每个年龄组内部存在多样性，不能简单地根据法定成年年龄将患者分为18岁以上或以下提供治疗，而必须进一步查看他们的潜在分子特征和药物基因组学特征。”

该研究产生了目前最大的同时包含儿童和成人的药物基因组学数据，从而能对不同年龄层的病人进行全面的分析。同时，该研究表明，因为成人患者对常规化疗药物的耐药性，找到能够在成人ALL中起作用的新药迫在眉睫。

圣·裘德儿童研究医院药学系博士后吉村聪博士及高级研究员李振华博士为该论文共同第一作者。除了圣·裘德儿童研究医院，来自美国的西雅图儿童医院、芝加哥大学、梅奥诊所、阿尔伯特·爱因斯坦医学院和德克萨斯大学MD安德森癌症中心，以及来自新加坡国立大学的团队共同参与了这项工作。