探案丨发热来袭：经验医学与精准医学的较量
2018-11-07 王青青,金文婷. 马玉燕 SIFIC感染官微
患者在老家河南农村完成农田秋收后，2018-10-03自己驾车连续十几个小时返回上海工作。当晚开始出现发热，Tmax 41℃，伴畏寒寒战。自服解热药物后体温可降至正常，但数小时后又出现高热，并伴头痛、恶心、腹痛、干咳。
一、病史简介
男性，29岁，河南人，2018-10-11入中山医院感染病科
主诉：发热伴头痛1周。
现病史：
患者在老家河南农村完成农田秋收后，2018-10-03自己驾车连续十几个小时返回上海工作。当晚开始出现发热，Tmax 41℃，伴畏寒寒战。自服解热药物后体温可降至正常，但数小时后又出现高热，并伴头痛、恶心、腹痛、干咳。
2018-10-06外院就诊，查WBC 4.17*10^9/L，N% 66.6%，L 26.2%，CRP 33mg/L； 胸部CT平扫未见明显异常；腹盆部CT平扫示：胆囊炎可能，胆囊泥沙样结石，盆腔少量积液。予以头孢米诺2g bid+甲硝唑0.5g bid iv抗感染及东莨菪碱治疗，体温降到37.5-38℃，仍未恢复正常。
2018-10-10 因发热不退至我院急诊，查WBC 12.08X10^9/L，N% 40.7%，L% 43.1%，CRP 84.1mg/L；PCT 0.58ng/ml，予以头孢唑肟2.25g+奥硝唑1g st iv治疗。次日来感染病科门诊，诉发热持续、乏力和体质虚弱，为明确诊断和进一步治疗，收住我科。
二、入院检查（2018-10-11）
体格检查：
T 39.9℃，P 90bpm，R 20次/分，BP 120/70mmHg。双侧颌下可触及肿大淋巴结，未融合，无压痛，最大约1.0*0.5cm；双侧腹股沟可触及肿大淋巴结，最大约2.0*0.5cm。躯干及四肢见较广泛多发性小片状红斑；右侧臀部外上方皮肤红斑内有焦痂。心律齐，各瓣膜区未及杂音；双肺呼吸音清，未闻及明显啰音。腹部平软，无压痛，肝脾肋下未及。
实验室检查：
血常规：WBC 12.47X10^9/L；N 48.0%；L 10.0；异形淋巴细胞% 37%；HB 159g/l；PLT 184X10^9/L；
炎症标志物：CRP 179.7mg/L；ESR 18mm/H；PCT 0.55ng/mL；
生化：ALT/AST 71/80U/L；Alb 39g/l；sCr 79μmol/l；
心脏标志物：cTNT 0.005ng/ml；NT-proBNP 573.6pg/ml；CK 204U/L；CK-MB 36U/L；
尿常规、粪常规：（-）；
肺炎支原体抗体、呼吸道病原九联检：（-）；病毒抗体：EBV-IgA-；EBV-IgM-；CMV-IgG+； CMV-IgM-；风疹病毒IgG+；风疹病毒IgM-；血浆EBV-DNA、单个核细胞EBV-DNA均低于检出下限；CMV-DNA：低于检出下限；
血培养：5瓶均阴性；T-SPOTA/B 18/7；
自身抗体：ANA 颗粒1：100；余均阴性；
细胞免疫：CD4 13.9%；CD8 66.7%；CD4/CD8 0.2；
辅助检查：
10-10 胸部CT：两肺未见活动性病变；
10-12 心超：左室内径稍增大；主动脉窦部稍增宽；
10-12 腹盆增强CT：胆囊细小结石不除外；脾脏稍大，左肾小囊肿，盆腔极少量积液，肠系膜、后腹膜见多发小淋巴结；双侧腹股沟淋巴结稍大。
三、临床分析
病史特点：患者青年男性，因发热1周入院，臀部皮肤焦痂，躯干四肢红斑明显，血常规见异形淋巴细胞，炎症指标（CRP、PCT）升高，全身多发淋巴结肿大，无皮肤出血和血小板减少，先后予以头孢米诺+甲硝唑、奥硝唑+头孢吡肟抗感染治疗效果不佳。需考虑诊断如下：
一、感染性疾病：
虫媒性疾病：患者高热1周，病前在河南参加秋收田野作业，予头孢菌素和硝基咪唑类抗感染治疗无效，体检发现臀部皮肤见一处焦痂，需高度怀疑虫媒性疾病，尤其是蜱虫病和恙虫病可能，常见病原体包括立克次体、东方体、人粒细胞无形体、新布尼亚病毒病等，可予四环素类药物进行经验性治疗，确诊有赖于相关抗体或核酸检测。
传染性单核细胞增多症：主要是由EB病毒（少数为CMV）引起的急性自限性传染病。典型临床三联征为发热、咽峡炎和淋巴结肿大，常有外周明显的异型淋巴细胞增高。本例患者高热1周、淋巴结肿大和外周血高达37%的异形淋巴细胞，需要考虑本病可能，但患者EBV和CMV-IgM抗体阴性，EBV和CMV-DNA低于检出下限，因此本病可能小。值得指出，研究显示立克次体可以引起异性淋巴细胞的显着升高。
其他感染：包括其他全身性感染如伤寒、布氏杆菌病、结核、疟疾等，必要时可进行相关抗体和病毒核酸检测，以明确或排除诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
10-11 入院当天抽血外送行立克次体抗体5项。同时予以米诺环素100mg q12h（首剂200mg）口服，并辅以异甘草酸镁保肝治疗；当晚发热Tmax 40℃，伴寒战，予以物理降温+解热镇痛药物对症，但仍高热，临时予甲泼尼龙40mg st iv，体温降至正常。
10-12 患者诉乏力，查房见精神状况不佳，根据患者病前疑似蜱虫叮咬以外，第一天高热当天有连续自己驾车十几小时的劳累史，有干咳，同时血WBC和PCT升高，不排除合并其他非典型病原体或细菌性感染的可能，故予加用左氧氟沙星0.6g qd。
10-13 体温平但诉头痛、头晕明显，行头颅CT平扫未见异常，予以布洛芬止痛治疗后症状好转。
10-14 外送血清立克次体抗体结果回报：5种立克次体均阴性。因体温好转，继续米诺环素+左氧氟沙星抗感染。
10-15 监测体温一过性升高至37.7℃，复查炎症指标好转(CRP 18.1mg/l，PCT 0.13ng/ml)，异形淋巴细胞比例减少（19%） 。
10-18 体温平，焦痂周围皮肤变暗，躯体和四肢皮疹消退，查体腹股沟淋巴结较入院时缩小；复查炎症指标、肝功能降至均正常水平（CRP 4.7mg/l，PCT 0.03ng/ml ），未见异形淋巴细胞，予以出院。
为明确本次感染的病原体，对患者10-12采集的全血标本，用科研经费进行宏基因二代测序（mNGS）。10-22 结果报告：恙虫病东方体，种严格比对序列数（SDSMRN）为32条。
10-25 电话随访：患者恢复良好，出院后未再发热和头痛等不适。
▼ 体温及治疗经过
▼ 炎症标志物
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
恙虫病（丛林斑疹伤寒）
诊断依据：
青年男性，高热1周，伴皮疹和皮肤焦痂，全身多处淋巴结肿大，发病前有田野作业史。实验室检查示外周血大量异常淋巴细胞，CRP、PCT升高。头孢菌素治疗无效，予米诺环素+左氧氟沙星治疗效果良好，体温很快降至正常，一周后浅表淋巴结缩小、皮疹消失（除了皮肤焦痂）、血炎症标记物恢复正常。虽然血立克次体抗体阴性，但急性期全血二代基因测序结果检测较多的恙虫病东方体核酸序列，故本病诊断可以明确。
六、经验与体会
立克次体（Rickettsiae）是一类严格细胞内寄生的原核细胞型微生物，以节肢动物为传播媒介，引起人体宿主全身性细胞受累的严重感染性疾病，如果没有进行有效病原治疗，病死率可达20%～30%。对人类致病的立克次体主要有立克次体属（Richettsia）、东方体属（Orientia）、埃立克体属（Ehrlichia）、无形体属（Anaplasma）和新立克次体属（Neorickettsia），分别可引起流行性斑疹伤寒、丛林斑疹伤寒即恙虫病、人单核细胞埃立克体病、人粒细胞无形体病和腺热等。
恙虫病属于病情严重但易治愈的疾病，其在亚洲、太平洋及印度洋海岸的发生率较高，近几年在韩国及我国长江以北的发生率也在增长。严重的恙虫病可表现为急性呼吸困难、消化道出血、急性肾衰竭、低血压休克及凝血功能障碍等。恙虫病全身毒性症状可表现流感样症状如发热、头痛、肌肉酸痛，无明显特异性，而皮肤焦痂是提示这类疾病的重要线索，恙螨或蜱虫叮咬的痕迹，这种焦痂无痛、不痒，可出现在50%的立克次体病患者中，通常位于皮肤皱褶或与衣服紧密接触的温暖、潮湿部位。
尽早识别和及时抗感染治疗，是改善恙虫病预后的关键。病原学检查中，间接免疫荧光法具有较高敏感性和特异性。该例血样通过酶联免疫吸附试验（ELISA）未检测到立克次体相关抗体。可喜的是，我们将患者急性期的外周血进行了mNGS，检测到恙虫病东方体核酸序列数32条，使本疑似病例最终获得了病原学确诊，再次展示了mNGS技术在发热待查和疑难感染病例中重要的诊断价值。
多西环素是治疗恙虫病的首选药物，疗程7-15天。本例患者来我科初诊时便发现了皮肤焦痂，考虑立克次体感染可能大，立即给予米诺环素经验性治疗。虽然最后治疗效果非常满意，但诊疗过程有两点值得反思。第一：入院当天高热明显，常规退热处理体温未降，情急之下临时加用一次甲泼尼龙，干扰了抗感染治疗疗效判断，即次日体温下降是激素作用还是米诺环素起效；第二：考虑合并其他细菌感染可能和追求快速杀菌作用，入院次日在体温已经下降的情况下，仍加用左氧氟沙星，表明对本例感染的病原体判断不够自信。
原始出处：
[1] Walker DH. Scrub Typhus - ScientificNeglect， Ever-Widening Impact. N Engl J Med 2016 Sep；375(10)：913-915.
[2] Paris DH， et al. Unresolved problemsrelated to scrub typhus： a seriously neglected life-threatening disease. Am J Trop Med Hyg. 2013 Aug；89(2)：301-307.
[3] Gavin C. K. W. Koh， et al. Diagnosis ofScrub Typhus. Am J Trop Med Hyg. 2010 Mar； 82(3)： 368–370.
[4] Sayantani Chakraborty， et al. ScrubTyphus： An Emerging Threat. Indian J Dermatol. 2017 Sep-Oct； 62(5)： 478–485.
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