Lancet：难治性高血压介入治疗新方法再出现 新的波澜再起！

2014年初，Symplicity HTN-3研究爆冷，射频消融去肾交感神经术（RDN）治疗难治性高血压未获阳性结果，高血压介入治疗遭质疑。时隔一年，《柳叶刀》（Lancet）杂志分别于1月23日和1月26日在线刊登两篇研究，探讨髂动静脉吻合术及RDN的疗效和安全性。并特邀中国医学科学院阜外医院蒋雄京教授和张宇清教授进行解读。

ROX CONTROL HTN研究 (Lancet：中央动静脉吻合术可能是顽固性高血压的创新性治疗方法(ROX CONTROL HTN研究）)  该研究为开放标签设计，纳入83例难治性高血压患者，其中44例接受常 规药物联合置入髂动静脉吻合装置治疗，39例接受常规药物治疗。6个月随访结果显示，诊室收缩压平均变化在髂动静脉吻合术组为-26.9 mmHg[标准差（SD）为23.9，P＜0.0001]，在常规治疗组为-3.7 mmHg（SD为21.2，P=0.31）；24小时动态收缩压平均变化在髂动静脉吻合术组为-13.5 mmHg（P＜0.0001），在常规治疗组为-0.5 mmHg（P=0.86）。髂动静脉吻合术组29%的患者出现后期同侧静脉狭窄，可以用血管球囊成形术或置入支架治疗。（1月23日在线发表）

DENERHTN研究 (Lancet：肾动脉交感神经消融术加标准化阶梯治疗能有效缓解顽固性高血压(DENERHTN研究）)  该研究为开放标签设计，纳入101例难治性高血压患者，其中48例接受标准化阶梯治疗 （SSAHT）联合RDN，53例仅接受SSAHT治疗。6个月随访结果显示，日间动态收缩压平均变化在SSAHT联合RDN组为－15.8 mmHg（95%可信区间：－19.7 ~－11.9），在SSAHT组为－9.9 mmHg（－13.6~－6.2）；校正基线血压后两组差别为－5.9 mmHg[－11.3~－0.5（P=0.0329）]。共发生3例RDN治疗相关轻微不良事件：2例腰痛，1例轻微腹股沟血肿。两组患者随访期间均出现 相似的轻微估计肾小球滤过率下降。（1月26日在线发表）

髂动静脉吻合术作用原理

在同期述评中，来自澳大利亚贝克IDI心脏与糖尿病研究所的施莱希（Markus Schlaich）和黑林（Dagmara Hering）博士指出，尽管很多医生对高血压介入治疗持怀疑态度，但患者普遍不愿改变生活方式及药物治疗依从性差是不争的事实。

张宇清教授指出，研究者主要从Windkessel模型原理出发，即高血压形成的重要原因之一是动脉顺应性较 差，利用动静脉吻合方法将下肢静脉血管床并入动脉系统，从而改善大动脉（C1）和小动脉（C2）的顺应性，达到降压目的，这是其构思巧妙的方面。而结果也 证明了这种方法降压的有效性，舒张压下降更明显反映出C2的改善程度更显著。为避免吻合口过大，研究者刻意将吻合口确定在4 mm，避免导致心功能不全发生，在随访期内也并未发现心衰等严重不良反应。

蒋雄京教授认为，ROX CONTROL HTN研究探索了一种新颖的技术，其创新性值得鼓励。但从原理看却存在一些问题。髂动静脉吻合术主要作用原理是人为制造一个动静脉瘘，将动脉血引入下肢静 脉，静脉系统顺应性较好，由此能提高动脉顺应性。动脉血被引入静脉之后，形成了临时“储池”，这相当于“建造”一个“水库”，减少了有效循环血量，从而降 低血压。但从血液动力学原理看，如果较大的动静脉瘘持续存在，患者心输出量会明显增加，交感系统会激活，导致血压回升。长期预后如何？终点事件是否会下 降？

髂动静脉吻合装置

闪光的一定是金子？新技术安全性和远期疗效不明

Schlaich和Hering博士、蒋雄京教授、张宇清教授均认为，29%的患者发生同侧静脉狭窄，这个问题不容忽视，这个比例远高于Symplicity HTN系列研究中器械相关的不良事件发生率。

Schlaich和Hering博士认为，尽管新技术有效性显而易见，但投入临床使用还为之过早。除了静脉狭窄并发症，患者长期预后、后续抗栓治疗、 新技术对心输出量和血液动力学的影响都是需要关注的重要问题。髂动静脉吻合术组患者舒张压的减少与收缩压同样明显，因而该手术对于伴随冠心病或孤立性收缩 期高血压患者的影响需要进一步评估。

张宇清教授认为，在远期疗效方面，虽然吻合口较透析时动静脉瘘口更小，但仍会造成心输出量增加，这是否会引起交感兴奋性增高或其他代偿机制产生作用，进而导致其他不良结局，远非目前研究能够解决。而目前研究者也未报告心率变化数值，原因不得而知。

该研究未设置假手术组，这一问题同样得到了以上所有专家的关注。

再议RDN，假手术组“缺席”是“痛点”

Hering博士指出，Symplicity HTN-3的研究设计存在一些缺陷，包括介入医师缺乏经验、筛查期间及6个月随访期间患者用药发生改变、患者用药依从性不统一、手术疗效未经验证等。

DENERHTN研究在试验设计上远优于Symplicity HTN-3研究，包括两组患者均接受标准化阶梯治疗、使用Morisky用药依从性问卷（MMAS-8）评估用药依从性等，第一次RDN手术皆在经验丰富的介入医师指导下完成。

张宇清教授指出，在DENERHTN研究中，虽然研究者尽量确保避免各种偏倚，但不得不遗憾地指出，正如作者所承认的那样，这项研究的唯一缺陷是出于 各种原因未能进行假手术对照。正是由于存在这样的致命缺陷，接受手术干预所产生的“号角效应”难以避免，即手术行为很可能对患者行为产生重要影响，从而影 响治疗效果，而本研究结果也证实男性和服药依从性高是影响血压的独立因素。

另一个值得我们深入思考的问题是，与该研究相比，为什么采用几乎相同设计的Symplicity HTN-2获得了近乎神奇的降压疗效？

个体化治疗仍未获重视

蒋雄京教授认为，ROX CONTROL HTN研究最主要的问题与Symplicity HTN系列研究一样，即未注重高血压的个体化治疗。例如，在RDN治疗中，我们首先应该排除其他继发性致高血压因素，确认患者高血压是否与交感神经过度兴 奋相关。如果的确如此，RDN治疗才能达到预期效果。

在ROX CONTROL HTN研究中，只要患者初始降压治疗不达标，就被直接分配至动静脉吻合治疗组或药物治疗组，但研究并未确定患者动脉系统的顺应性是否严重受限，是否是这类 患者难治性高血压的根本原因。从血压调节的理论分析，任何降低心肌收缩、血管阻力和有效血容量的方法均可降低血压，比如心肌梗死、放血等，但对患者的整体 预后有益吗？

张宇清教授认为，虽然在Symplicity HTN-3发表后，业界对于介入治疗难治性高血压的热情有所降低，但他仍然认为，无论是RDN还是髂动静脉吻合术在治疗难治性高血压方面仍是有理论基础支 持的，仍需要深入研究，而目前研究仅是非常初步的。未来的研究应重点考虑哪些患者是接受这些治疗的适宜对象，我们更需要长期预后和安全性结果。

结语

张宇清教授：降压治疗的益处主要来自血压降低本身，这并不等于说任何降低血压的方法都一定会给高血压患者带来益处。

蒋雄京教授：匆忙发表ROX CONTROL HTN研究有“夺人眼球，只顾新闻效应”之嫌，这项新的介入技术能存活多久仍需观察。

Schlaich和Hering博士：ROX CONTROL HTN研究是一个有趣的开头，我们期待这个故事的展开。