Redox Biol 温州医科大学黄周青教授团队揭示Ang II通过直接结合P2X7R诱导心肌铁死亡和心室重构的新机制

P2X7受体(P2X7R)属于嘌呤能受体P2家族，一种能被细胞外ATP激活的非选择性阳离子配体门控受体。P2X7受体激活和铁死亡在多种心血管疾病发展中均起着至关重要的作用，但两者之间是否存在联系以及其在心室重构中的作用和机制尚不明确。

2024年4月9日，温州医科大学黄周青教授团队在Redox biology上发表了题为“Angiotension II directly bind P2X7 receptor to induce myocardial ferroptosis and remodeling by activating human antigen R”的研究论文，揭示了血管紧张素II (Angiotension II, Ang II)通过直接结合P2X7R介导HuR(人类抗原R)调控GPX4和HO-1两者mRNA的稳定性，促进心肌细胞发生铁死亡，从而诱导心室重构的发生。

首先作者发现，在Ang II诱导的心脏组织中，铁死亡相关指标呈高表达。并在Ang II诱导的高血压性心室重构小鼠模型中发现，给予高铁膳食喂养加剧了Ang II诱导的心功能障碍、心肌肥大和纤维化。

为了进一步明确铁死亡在Ang II诱导的心室重构中的作用，作者分别使用两种铁死亡抑制剂(Fer-1和DFO)进行干预，发现铁死亡抑制剂降低了小鼠血清铁水平，同时显著缓解了Ang II诱导的心功能障碍、心肌肥大和纤维化。

此外，作者通过GEO数据库发现并验证了P2X7R在Ang II诱导的心脏组织中呈高表达，同时P2X7R敲除显著缓解了Ang II诱导的心肌肥大、纤维化和铁死亡。

为了进一步探究P2X7R调控心肌铁死亡的机制，作者从转录后调控角度发现抑制P2X7R后，铁死亡关键蛋白GPX4的mRNA降解速率下降、HO-1的mRNA降解速率增加，即抑制P2X7R后，增加了GPX4的mRNA稳定性，降低了HO-1的mRNA稳定性。基于影响mRNA稳定性的常见遗传元件包括某些mRNA的3'-UTR中的mRNA结合位点和富AU元件(AREs)，作者引入了一种较为常见的富AU元件结合蛋白(AUBPs)—人类抗原R(HuR)，发现P2X7R可通过介导HuR的蛋白表达和核浆分布影响GPX4和HO-1的mRNA稳定性，进而调控心肌铁死亡。

最后，由于P2X7R是一种非选择性阳离子配体门控受体，为了明确Ang II是否可直接与P2X7R结合发挥作用，作者使用了生物素化的Ang II (Bio-Ang II)，通过免疫荧光共定位、Pull down、分子模拟、BLI等方法验证了Ang II可在LYS-66和MET-212位点直接结合激活P2X7R。

综上，该研究首次揭示了P2X7R可通过直接结合Ang II在心室重构和心肌铁死亡中发挥关键作用，完善了P2X7R的生物学功能,为靶向P2X7R治疗高血压心脏损伤提供了新的策略。

温州医科大学附属第一医院黄周青教授和戴珊珊副研究员以及温州市中心医院贾珠银主任为本文的共同通讯作者，硕士研究生钟鑫和王康为为本文的共同第一作者，本研究获得国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等项目资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103154