4岁男孩尿频6个月 只是简单的尿路感染？
2019-02-01 袁壮 薛辛东 儿科急重症与疑难病例诊治评述
反流性肾病（reflux nephropathy，RN）是指由膀胱输尿管反流（VUR）和肾内反流伴反复尿路感染导致的肾脏疾病，尿液主要经肾盂小盏反流入肾内引起间质纤维化和肾瘢痕性形成。如不及时治疗和纠正可发展到慢性肾衰竭。
反流性肾病（reflux nephropathy，RN）是指由膀胱输尿管反流（VUR）和肾内反流伴反复尿路感染导致的肾脏疾病，尿液主要经肾盂小盏反流入肾内引起间质纤维化和肾瘢痕性形成。如不及时治疗和纠正可发展到慢性肾衰竭。
在健康人中VUR的发生率仅为0.1%～0.2%，有症状的尿路感染（UTI）约35%～50%伴有VUR。目前认为小儿UTI复发率与VUR有关。
正常情况下，进入膀胱的输尿管与膀胱壁成一钝角，向下向内通过膀胱壁层，保持一定的斜度和长度，输尿管开口由肌肉筋膜鞘组成，称为瓦氏（Waldeyer）鞘，起到单向瓣膜作用。排尿时膀胱压力增高，压迫膀胱输尿管连接处使瓦氏鞘收缩，则输尿管口完全关闭，尿液不能向上反流。随着年龄的增长，膀胱内输尿管段渐延长，弥补其长度不足，可使原发性膀胱部反流变成无反流连接部，这是儿童逐渐发育完善的过程，70%～80%的轻度反流可自行消失，如无尿路感染，65%反流于5～6年内消失。相反，当任何病理过程破坏了连接部的解剖结构或正常功能时，就引起继发性膀胱输尿管反流。
肾内反流系指自肾盂向集合系统的反流。多发生于肾上下级。肾内反流与肾乳头结构有关。人类肾乳头有两种类型，一类为圆锥形者，此时集合系统的乳头管以小裂隙状倾斜开口于乳头表面，当肾盂肾盏内压力增加时，开口闭合而防止反流。人类中有1／3的肾只含锥形乳头，故这部分人不发生肾内反流。另一类为由相邻2～3个乳头融合而成的复合乳头，此时失去锥形而呈平台或凹形，乳头管即径直开口于乳头表面，故易于发生肾内反流。
近年研究表明，带有HLAA9、HLAB12基因的人易患VUR，并且由于肾瘢痕形成易发展到肾病终末期。
【病例介绍】
患儿，男，4岁。以“间断尿频6个月”为主诉入院。6个月前因腹泻给予抗感染补液治疗。治疗3天后热退，腹泻好转，但出现尿频每天20余次，无尿急尿痛，按尿路感染治疗1周好转。近2个月反复发作3次，每次伴有发热，体温波动在37.5～39℃之间。病来无头痛头迷，无肉眼血尿，无尿少，无皮疹，因眼睑水肿来我院进一步诊治。
体格检查：发育营养中等，精神较好。T38℃，P 120次／分，Bp12／9kPa（92／68mmHg）。眼睑轻度水肿，双肺音清，心音有力，肝肋下1.0 cm，质地Ⅰ°，脾未触及，双肾区叩痛阳性，双下肢无水肿。
辅助检查：血WBC18.5×109／L，N0.79，L 0﹒20，E0.01。尿RBC8～10／HP，WBC10～30／HP，PRO＋，尿β2微球蛋白450mg／dl，血浆总蛋白58g／L，白蛋白32g／L，总胆固醇6.4mmol／L，C 31﹒32G／L，血BUN7.1mmol／L，血Cr105μmol／L。血培养阴性。尿培养：阴沟杆菌生长。
肾盂静脉造影（IVP）和逆行性膀胱尿路造影：未见尿路器质性梗阻，双输尿管下段略粗，膀胱至输尿管反流明显，双肾部分小盏平直。
入院诊断：泌尿系统感染、反流性肾病。
【治疗措施】
1﹒患儿卧床休息，并鼓励多饮水以增加尿量，促进细菌和细菌毒素及炎性分泌物加速排出，降低肾髓质及乳头部组织的渗透压，这样不利于细菌生长繁殖。睡前排尿以减轻膀胱内压力。
2﹒发热超过38℃给予美林（布洛芬）退热，3天后热退。
3﹒根据药物敏感实验选择有效抗生素。3天后尿频症状减轻，尿中RBC和WBC消失，连续2次尿培养阴性，继续治疗2周后给予呋喃妥因2mg／kg口服，出院。该患儿出院后6个月时发病1次，症状轻，加静脉消炎治疗很快好转。随访2年无复发。
【诊治评述】
1﹒该患儿反复出现尿频，尿细菌培养阳性，泌尿系感染成立，泌尿系统造影提示双输尿管下段略粗，膀胱至输尿管反流明显，双肾部分小盏平直，肾脏受累。临床表现尿频、发热、眼睑水肿、肾区叩痛，尿WBC＞5个／HP，PRO＋，尿β2微球蛋白增高均提示肾脏受累。
2﹒反流性肾病的诊断确诊依赖影像学检查，临床表现有助诊断。①IVP及二巯基琥珀酸扫描（DMSA）见有肾瘢痕形成及肾萎缩的影像特点；②X线排尿性膀胱尿道造影（MCU）、放射性核素膀胱显像、超声发现膀胱输尿管反流的征象；③临床表现：反复发作的尿路感染，具有肾小管间质性肾炎的临床特点及蛋白尿、高血压；④排除继发性膀胱输尿管反流。
3﹒VUR可分原发性和继发性两种
（1）原发性VUR：主要为膀胱输尿管发育上的缺陷。较常见的有瓦氏鞘先天异常、输尿管开口异常、先天性膀胱黏膜下隧道过短或水平位等。膀胱黏膜下隧道短于60mm者78%有反流，长于60mm者仅21%发生反流。膀胱逼尿肌功能异常者导致反流占53%。
（2）继发性VUR：导致瓦氏鞘功能异常的因素有：①尿路感染；②膀胱颈或下尿路梗阻；③创伤；④妊娠。此外，膀胱、膀胱输尿管功能不全，如原发性神经脊髓闭合不全（包括脑脊膜膨出等），约有19%病例发生VUR。
4﹒诊治中注意与以下疾病鉴别
（2）肾结核：患者膀胱刺激症状重，持续时间长，伴有结核中毒症状和肾外结核的表现，若尿沉渣找到抗酸杆菌、OT试验（＋＋）以上和肾脏影像学检查阳性，可确诊肾结核。
（3）腹腔及盆腔器官炎症：阑尾、女性子宫附件等邻近器官炎症可引起泌尿道激惹，出现轻度的镜下血尿或脓尿，但尿培养则阴性。
（4）急性尿道综合征：又称无菌性尿频、排尿困难综合征。患儿有尿频、尿急和尿痛，但尿培养阴性，尿检查也正常，甚至膀胱镜检查也未出现异常，在除外厌氧菌、L型细菌、真菌和结核菌等感染和除外生殖系统感染后，可考虑本综合征的诊断。
5﹒VUR的存在可没有任何特异性症状，有些患儿直至发生肾衰竭或在高血压的病因检查中，首次发现VUR。反复发作的尿路感染和发热是RN最常见的临床表现症状，严重者多属肾盂肾炎，尿频尿急仅在UTI急性发作时出现。由于膀胱残余尿量增多，可见多尿、尿淋漓不尽或遗尿。部分患儿还可有蛋白尿、血尿、高血压等症状。据文献报道，65%的患儿表现有蛋白尿，蛋白尿可作为RN患儿的首发症状，也可在严重肾瘢痕形成数年后出现，随肾功能减退，尿蛋白增加。RN患儿出现蛋白尿，提示有进行性肾损害和预后不良，具有显著蛋白尿者，于2～5年内可出现明显的肾功能障碍。高血压可隐匿或持续，可发生在一侧或两侧反流的患儿。高血压见于20%小儿，待后期发展至终末期肾衰竭时，84.5%有不同程度的高血压。VUR约有5%～30%患儿最终发展为终末期肾病变，小儿RN发生尿毒症者约占20%～30%。
6﹒近年研究认为尿微量白蛋白是RN患儿出现肾功能损害的最早临床指标之一。尿微量白蛋白包括尿β2微球蛋白、N乙酰β氨基葡萄糖胺酶（NAG）、视黄醇结合蛋白（RBP）、α1微球蛋白及尿白蛋白。尿微量蛋白的程度是和VUR的严重程度相关的，在有肾瘢痕的患儿中，特别是双侧肾瘢痕，尿的微量蛋白是明显升高的，这表明肾小管的重吸收功能受损。
7﹒VUR小儿缺乏特异的临床表现，因此常依靠影像学诊断技术。
（1）B超：检查若见肾盂扩张、输尿管迂曲扩张和肾脏形态变化时可作进一步检查。
（2）X线排尿性膀胱尿道造影（MCU）：是诊断VUR的重要手段，并根据不同反流程度分级。按国际反流研究委员会的分级标准，VUR分为5级：①Ⅰ级：尿液反流只达到输尿管；②Ⅱ级：反流达到输尿管、肾盂、肾盏，但无扩张，肾盏正常；③Ⅲ级：输尿管有轻度或中度扩张和（或）扭曲，肾盏中度扩张，但无或只轻度肾盏变钝；④Ⅳ级：输尿管、肾盂中度扩张，肾盏锐角完全消失，但大部分肾盏仍保持乳头压痕；⑤Ⅴ级：输尿管严重扩张扭曲，肾盂肾盏严重扩张，大部分肾盏不能看到乳头压痕。
（3）静脉肾盂造影（IVP）：主要目的是确定有无肾损害。肾损害分为局灶性肾瘢痕、弥漫性肾损害伴积水及严重萎缩肾或小肾三种形式。儿童常规IVP肾轮廓常显示不清，肾盏杵状变形的表现也常被忽略，辅以肾厚层体层摄影及测量乳头间线与肾表面距离，能有助于认出肾轮廓和肾盏的异常变化。有肾瘢痕时可见肾的上、下级或外缘有一或多处局限性凹入或变平及肾实质不均等性变薄，同一部位的肾盏杵状变形并靠近或几乎紧贴肾表面。在肾功能不良时，CT是一很好的指征，瘢痕切迹更易发现，但轻度肾盏变形不如IVP显示清楚。
（4）放射性核素检查：可灵敏地显示肾瘢痕征。在动态显像时，还可与显像剂完全进入膀胱后令患儿憋尿，然后用力排尿，此时1～2秒一帧的速度连续收集20秒资料，可以计算出VUR程度及膀胱残余尿量，有利随访。
（5）膀胱镜检：注意输尿管口的形态及其位置。输尿管口分为四种类型：火山口型、卵圆型、马蹄型和高尔夫球穴型。火山口型反流机会最小，以上述排列为序，越往后反流的机会越大。高尔夫球穴型几乎总会发生VUR并持续存在。
8﹒治疗上要注意长期预防用药，每晚睡前服药一次，使药物能在膀胱内保留较长时间。药物选择应注意选用尿中浓度高，对尿路常见菌用广谱抗生素，尽量不影响肠道菌群，毒副作用小，服用方便者。常用复方磺胺甲基异癦唑、呋喃妥因、阿莫西林、头孢氨苄等，剂量为通常全日量的1／3。持续用药儿童用至反流消失后1年。
9﹒还要长期随访观察尿细菌培养和血压，每3～6个月复查1次IVP或MCU1次，并同时作尿常规和中段尿培养。反流与感染两个因素并存是造成肾瘢痕的条件。感染原本身的生物学特性对造成肾损伤也有关。如某些大肠杆菌感染可影响输尿管的动力学变化，含有P纤毛者易于黏附于黏膜。在猴的实验中只有具有P纤毛受体的猴才易致病，故感染原与宿主两方面的因素都影响肾损伤。还有报道无细菌感染的VUR，仅因尿液反流的压力也可引起瘢痕肾萎缩。
10﹒手术治疗VUR患儿出生～2岁肾损害发生率最高，从VUR到肾出现瘢痕的间隔时间为2.9～10.5年（平均6年）。重度反流和瘢痕已形成时，药物治疗几乎无效，应做抗反流手术。手术指征：①VUR在Ⅳ级以上；②经药物治疗VUR继续加重；③VUR持续2年以上；④肾有瘢痕形成；⑤有肾内反流；⑥肾功能低下或继续恶化。有些VUR患儿合并肾发育不良或不发育，因肾功能极差而没有机会接受抗反流手术，最终可能接受肾移植。
【临床经验】
1﹒RN的临床表现是多种多样的，如遇到尿流不畅、排尿费力、尿有恶臭、残余尿量大于50ml或迁延不愈的再发性尿路感染患儿，特别是男性婴儿，都应做MCV检查。有些IVP正常病例，MCU可发现严重程度的VUR。
2﹒UTI伴中、重度反流，女孩发病率较高，占60%，3岁前男女之比为10∶3，但3岁后为3∶10，发病年龄越小男性患儿越多。
3﹒早期治疗的必要性年龄小者反流消除率高，1岁以内占89%，而在7～13岁仅为58%。
4﹒早期大剂量的抗生素治疗是预防肾瘢痕形成的有效方法。对排尿功能紊乱所致的继发性VUR患儿，“膀胱训练”可获得满意效果。所有VUR患儿包括那些已治愈的必须接受长期监测，至少每年一次，注意尿蛋白的存在和高血压的变化。
5﹒RN易于漏诊，是小儿及中青年发生严重高血压和肾衰竭的重要病因，有效的防治措施可使预后大为改观。
6﹒感染肾在3周内功能可丧失30%，首次感染是产生肾瘢痕的最大危险。在有排尿功能障碍的小孩，每天必定有无数次排尿动作，膀胱内的压力可高于正常排尿压力2～5倍，这样很可能打破输尿管口的瓣膜作用而产生反流。在有尿路感染的情况下，反流所造成的肾损害远比单纯的压力作用严重得多。
7﹒出生前B超发现肾、输尿管积水，出生后证实为VUR。胎儿和新生儿VUR可能与肾发育不良、膀胱异常和下尿路梗阻性病变同时存在。
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4岁男孩尿路感染的治疗。
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反流性肾病的治疗。
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