IVD前沿：代谢组学在结直肠癌风险评估或早期检测中的潜力

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，预计到2021年将有190万例病例和90.4万例死亡。CRC通常从癌前病变缓慢发展为恶性肿瘤病变，为了早期发现结直肠癌及其前体，已经开发了各种筛查方式，包括结肠镜检查或粪便血液检查。虽然结肠镜检查被认为是早期发现的金标准，但它是侵入性的，依从性低。粪便血液检查是非侵入性的，但对早期结直肠癌和结直肠癌前体的敏感性有限。进一步的非侵入性方法的发展，提高可接受性，可及性和性能将是非常可取的。近年来，代谢组学已成为一种有前途的癌症筛查方法，包括CRC。代谢组学涉及对生物体液、细胞和组织中的小分子代谢物的系统研究，其在癌症生物标志物发现领域的潜在应用研究正在迅速扩大。

近日，杂志npj Precision Oncology上发表了一篇题为“Potential of pre-diagnostic metabolomics for colorectal cancer risk assessment or early detection”的综述文章。本系统综述的目的是评估诊断前样本中CRC或其前体代谢物生物标志物的现有证据。文章强调了代谢物panel的巨大潜力，然而，分析方法的差异和缺乏标准化的验证过程强调了方法统一的必要性。通过标准化技术，确保彻底的验证，并检查不同CRC阶段的代谢变化，代谢组学可能有潜力有效地纳入临床实践，有可能改变CRC筛查策略，以适应个性化和精准医疗的新兴焦点。。

图片来源：npj Precision Oncology

主要内容

研究特点

截至2023年12月30日发表的26项关于代谢物生物标志物预测性能的研究被纳入本系统综述。研究结果包括14项CRC研究，2项结肠癌研究，2项腺瘤研究，4项息肉研究，2项腺瘤和息肉联合研究，2项腺瘤和CRC联合研究。研究中使用的生物标本主要包括血液，尿液以及粪便。用于代谢组学分析的技术主要是液相色谱-质谱（LC-MS）和质谱与不同技术的组合。

单个代谢物的性能

在纳入的研究中，有一半报告了单个代谢物的性能，11项研究报告了一个代谢物panel的性能。单个代谢物研究报告了总共101种代谢物的显著相关性（如下图）。在与CRC负相关的59种代谢物中，76%是脂质或类脂质分子，主要是烷基酰溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱和鞘磷脂。在42个与CRC正相关的个体代谢物中，67%是脂质和类脂分子，主要是胆汁酸和脂肪酰基肉碱。血浆胆汁酸，包括糖胆酸、牛磺胆酸、糖鹅去氧胆酸、牛磺酸去氧胆酸、糖去氧胆酸和牛磺酸去氧胆酸，在两项大型队列研究中被报道与CRC呈正相关。这可能反映了这些胆汁酸在癌症发展中至关重要的细胞功能中的重要作用，如细胞膜完整性、能量储存和信号传导。

对于CRC前体，有4种代谢物（C18:2-c亚油酸、甘氨酸、C36:3磷脂酰胆碱缩醛磷脂和苯乙酰谷氨酰胺）和5种代谢物（omega-6多不饱和脂肪酸、反式脂肪酸、蛋氨酸亚硫酰/蛋氨酸比、C18:1鞘磷脂和C54:8甘油三酯）分别与CRC前体呈显著负相关和正相关。

具体见原文表2，显示了CRC及其前体的个体代谢物生物标志物。

个体代谢物与CRC风险之间的关联。

图片来源：npj Precision Oncology

代谢物组panel的性能

原文表3显示了基于血液的生物标志物panel的性能，其中最有效的panel的AUC达到1.0，灵敏度和特异性为100% 。该panel由26种代谢物组成，并使用了机器学习方法。原文表4（如下表）显示了粪便和尿液样本的代谢物生物标志物。三个分析粪便样本panel，报告的AUC为0.95,0.94和0.97。使用四种代谢物和血红蛋白水平来区分晚期腺瘤，灵敏度为70%，特异性为100%。对于基于尿液的代谢物组，由18种代谢物组成的panel区分息肉病例和非息肉病例的AUC最高，为0.752，灵敏度为88.9%，特异性为50.2%。另一组包括四种代谢物，以及参与者的年龄、性别和吸烟状况的panel，用于检测腺瘤性息肉，在中国队列中进行外部验证的AUC为0.72，敏感性为82.6%，特异性为42.4%。

预测粪便和尿液生物标本中CRC代谢物panel的性能特征。

图片来源：npj Precision Oncology

代谢物生物标志物研究领域面临着重大挑战

个体代谢物和代谢物组之间的比较揭示了后者作为CRC筛查的筛查工具或风险评估工具具有更大的潜力。相比个体代谢物，代谢物panel的研究显示出良好的预测或诊断能力，表明代谢物panel能更好反映生物系统复杂性，解决疾病异质性，并提供集体代谢改变见解。

代谢物生物标志物研究领域也面临着重大挑战。代谢物的稳定性会随时间和不同的样品采集方法而变化，彻底的独立验证对于降低高估预测能力的风险至关重要。外部验证不仅可证实发现的稳健性，而且还确定了在不同人口统计学或临床环境中的潜在局限性，确保预测模型可以可靠地应用于各种现实世界的场景。

代谢物生物标志物研究的未来方向

未来研究的一个重要领域，即探索癌症进展背景下代谢物生物标志物改变的时间性，风险预测生物标志物可能应用于筛查起始年龄之前的个体，促进风险评估。在CRC进展的不同阶段，代谢物谱可能表现出不同的模式，识别和利用这些细微的代谢组可以提高基于代谢物的诊断的准确性，从而更精确地区分结直肠癌、腺瘤和息肉。

代谢物可从多种生物标本中提取，基于不同生物标本的结果只有部分可比性。在医疗实践中，与血液分析的复杂性相比，尿液和粪便的简单性提供了独特的优势。然而，由于昼夜节律和饮食导致代谢物浓度的变化，需要标准化收集时间和控制营养消耗模式。标准化的样本采集条件，以及仔细确定潜在的非肿瘤相关决定因素，对于确定代谢组学在CRC风险评估或早期检测中的潜在用途至关重要。

由于分析技术的不同使用、技术实施的不同以及在纳入的研究中使用的各种数据分析技术，代谢物鉴定存在显著差异。样品采集和冷冻的时间和温度对结果也有显著影响。标准化样品采集、分析前处理和储存条件的协议对于最大限度地减少变化，确保代谢组学研究的可重复性至关重要。同样，标准化代谢组学分析的举措在这方面也至关重要。确定研究设计、样本处理和数据报告的指南，这对于减少不一致性和提高不同实验室和研究结果的可比性是必要的。

总结与讨论

在本系统综述中，作者确定了26项研究，重点关注用于预测结直肠癌或其前体发生或存在的代谢物生物标志物。这些研究在CRC筛查试验和前瞻性队列研究的背景下为代谢组学提供了有价值的见解。脂质和类脂分子成为各种生物标本中最常被研究的代谢物，在CRC筛查或风险评估的背景下为CRC及其前体预测提供了潜力。然而，数据分析方法和结果报告的异质性阻碍了统一的解释。具体来说，使用不同代谢物panel、统计模型和验证技术的这种可变性限制了可比性，并给跨研究的数据合成带来了挑战。此外，大多数研究表明其生物标志物panel缺乏可靠的验证，通常只进行内部验证，这对研究结果的普遍性提出了质疑，影响了研究结果对其他种族群体的适用性。虽然个别研究显示了代谢组学分析的进步，但缺乏跨研究的一致验证强调了未来研究中标准化方法框架的必要性。

总的来说，这篇系统综述强调了代谢物panel的巨大潜力，然而，分析方法的差异和缺乏标准化的验证过程强调了方法统一的必要性。通过标准化技术，确保彻底的验证，并检查不同CRC阶段的代谢变化，代谢组学可能有潜力有效地纳入临床实践，有可能改变CRC筛查策略，以适应个性化和精准医疗的新兴焦点。