质疑权威：惊爆！1A期非小细胞肺癌肺叶切除术后10年总生存率为58%！诸多早期肺癌患者在瑟瑟发抖

前言：肺癌手术后的患者都无比在意术后到底会不会复发转移，还能活几年，所以才会查出肺结节、早期肺癌这么多的情况下仍恐慌漫延，仍焦虑不安。近期看到有篇文章说：病理IA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者肺叶切除术后10年总生存率为58%。肺癌是死亡的首要原因，占死亡的55%以上！什么？治疗效果最好的1A期肺癌10年总生存率才58%？那叫那么多早期肺癌术后的结友如何能睡安稳觉？这到底是不是可靠？

文章概要：

文章发表于2024.1.10，按理说是很新的文章，最能说明问题的数据。

背景：本研究旨在评估全国肺癌筛查试验 (NLST) 中病理 IA 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者术后的长期生存率和死亡原因。

方法：确定接受手术且在 NLST 中诊断为病理 IA 期 NSCLC 的患者进行分析。评估了按手术类型分层的 5 年和 10 年总生存率和肺癌特异性生存率。在接受肺叶切除术的患者中，评估了死亡原因和肺癌死亡的累积发生率。

结果：共有 380 名患者（n=329，86.6% 肺叶切除术；n=20，5.3% 肺段切除术；n=31，8.1% 楔形切除术）符合纳入标准。手术后随访中位时间为 7.8 年。肺叶切除术 10 年总生存率为 58.3%，肺段切除术 10 年总生存率为 59.9%，楔形切除术 10 年总生存率为 45.2%。肺癌是死亡的首要原因，占肺叶切除术后死亡的55.8%。肺叶切除术后10年肺癌死亡的累积发生率为22.5%。

结论：NLST中病理IA期NSCLC患者肺叶切除术后10年总生存率为58%。肺癌是死亡的首要原因，占死亡的55%以上。

这到底是怎么回事？效果这么差，那如何能让早期肺癌患者安心呢？我们再选择其中部分内容来看看，原因究竟在哪里？

文章内容节选：

患者和方法：

数据来源：

NLST 是美国的一项随机试验，比较了 LDCT 与胸部 X 线检查在降低肺癌死亡率方面的有效性。从 2002 年到 2004 年，53,454 名参与者被随机分配接受每年最多 3 次的 LDCT 或胸部 X 线检查。参与者被跟踪到 2009 年 12 月 31 日。对于本研究，我们获得了一个更新的数据集，其中的死亡率数据延长到 2015 年 12 月 31 日。在参与试验的个人中，1978 人在 2002 年至 2009 年期间被诊断为活检确诊的肺癌，其中 46% 是通过筛查（LDCT 或胸部 X 线检查）发现的，54% 是在筛查阴性、漏检（即参与者错过筛查检查而未接受筛查）或试验的 3 轮筛查完成后的随访中发现的。

我的想法：原来问题出在这儿！该研究纳入的人群是2002年2004年间筛查发现的患者。而且是CT或胸片检查，可见若是胸片检查已经发现的肺癌，在目前肺小结节横行的进代来说，已经得有多大！肺结节与磨玻璃结节的大量检出并被确诊其中许多也是肺癌是最近十多年的事，而该研究收集的却是20来年前的病例。难怪分析后10年生存率才58%！

研究设计：

NLST 收集的数据由美国国家癌症研究所获取用于分析。使用国际肿瘤疾病分类第三版组织学确定了 2002 年至 2009 年期间接受手术（肺叶切除术、肺段切除术或楔形切除术）并诊断为病理 IA 期 NSCLC 的 NLST 参与者进行分析。生存时间从手术日期开始计算。主要分析是在接受肺叶切除术的患者中进行的，因为肺叶切除术占研究队列中手术的大部分。分析了病理学IA期NSCLC患者肺叶切除术后5年和10年总生存率以及肺癌特异性生存率。按年龄组、是否通过筛查发现肺癌、筛查方法（即LDCT与胸部X线照相）和组织学亚型进行亚组分析。为了评估肺癌死亡主要是由原发性肺癌复发还是新的第二原发性肺癌的发展所致，我们进行了一项分析，比较了肺叶切除术后肺癌复发与第二原发性肺癌的发病率和相关结果（详细信息见补充方法部分）。值得注意的是，NLST 仅收集了截至 2009 年的复发和第二原发性肺癌发病率数据，因此本次分析的随访结束时间为 2009 年（而不是 2015 年）。

我的想法：随访分析数据截止时间是在15年前，即2009年。那时候我们还刚刚接触或对肺结节和磨玻璃肺癌有所接触，并觉得怎么这样的病灶居然也是肺癌！也切了许多其实是肺内淋巴结、纤维增生、胶原结节、慢性炎、结核、肉芽肿等各种良性病变的肺结节。可这研究入组的病例却已经连随访统计的数据都截止了！所以我认为这仍是传统肺癌的数据，与目前大量检查发现的肺结节或磨玻璃结节为表现的早期肺癌根本就是两码事！但它们仍被认定为1A期肺癌。

结果

NLST 中共有 380 名参与者接受了手术（n =329，86.6% 肺叶切除术；n = 20，5.3% 肺段切除术；n =31，8.1% 楔形切除术）并被诊断为病理 IA 期 NSCLC。从手术日期起的中位随访时间为 7.8 年。

总体与肺癌特异性生存率：

按手术类型分层的病理 IA 期非小细胞肺癌患者的 5 年和 10 年总体生存率和肺癌特异性生存率。肺叶切除术 5 年和10年总生存率为 74.8%和 58.3%；肺段切除术 5 年与10年总生存率为 85.0%和 59.9%；楔形切除术 5 年和10年总生存率为 80.5%和 45.2%。肺叶切除术 5 年与10年肺癌特异性生存率为 83.3%与74.3%，肺段切除术 5 年与10年肺癌特异性生存率为 89.5%和81.3%，楔形切除术 5 年与10年肺癌特异性生存率为 93.3%和 84.8%。不同手术类型的总体生存率 (P = 0.88) 或肺癌特异性生存率 (P = 0.55) 无显著差异。

我的想法：不同手术类型的总体生存率与肺癌特异性生存率无显著差异，是不是说明对于1A期非小细胞肺癌来说（即使是传统肺癌）其实采用楔形切除、肺段切除或肺叶切除，预后并无明显区别？

筛查发现与否的生存率：

因未筛查发现的肺癌而接受肺叶切除术的患者总体生存率 (P = 0.01) 和肺癌特异性生存率 (P = 0.008) 明显较差。值得注意的是，与未在筛查中发现肺癌的患者相比，在筛查中发现肺癌的患者明显更年轻（中位年龄 64.4 岁 vs 67.2 岁），且鳞状腺癌所占比例也更高，但差异无统计学意义。在对 75 名因筛查中发现的肺癌而接受肺叶切除术的患者与 75 名因未在筛查中发现的肺癌而接受肺叶切除术的患者进行倾向评分匹配分析时（按年龄、组织学亚型和其他 12 个协变量匹配），两组之间的总生存率没有统计学差异。在因筛查发现的肺癌而接受肺叶切除术的患者中，LDCT 和放射线检查发现的肺癌患者在总体生存率（P =0 .49）或肺癌特异性生存率（P =0 .45）方面无显著差异。

我的想法：按此段的讲法，有几点：1、筛查发现的总体预后更好；2、筛查发现的更年轻，鳞癌占比高，但并未达统计学差异；3、筛查发现与否行倾向评分匹配时，总生存率并未显示出差异；4、低剂量CT与胸片查出来的总体效果并无区别。我则怀疑该些筛查发现的多是已经胸片上就已经能够发现病灶的，也就是说心膈角或肺门等较为隐匿部位的病灶的可能占比很少，但显然大小在亚厘米或磨玻璃密度的基本不太可能，否则怎么能够胸片与CT的筛查出来居然没有差别？

年龄相关性：

按年龄组分层的接受肺叶切除术的患者的 5 年和 10 年总体生存率和肺癌特异性生存率。与年龄 <65 岁的患者相比，大于65 岁患者的总体生存率  和肺癌特异性生存率明显较差。

第二原发癌情况：

共有 291 名接受肺叶切除术的患者获得了随访数据，其中包括肺癌复发和第二原发性肺癌的信息。在平均 4.2 年的随访期间，共有 48 名患者出现复发，17 名患者患有第二原发性肺癌；7 名患者同时出现复发和第二原发性肺癌。在研究队列中诊断出的 17 名第二原发性肺癌中，9 名是在首次原发性肺癌诊断后 6 个月内诊断出来的（“同步”），8 名是在首次原发性肺癌诊断后 6 个月以上诊断出来的（“异时”）。肺叶切除术后前 5 年内，复发率高于异时性第二原发性肺癌的发生率。

我的想法：多原发癌当然是确实存在，而且并不少见。在本研究中，数据显示了1A期非小细胞肺癌术后随访的4.2年中，有多达48名出现复发，约占总数的16.5%。实际上在我的理解中，这些患者并非是真正的1A期，而是手术时已经存在TNM分期指标以外的或仍不能用目前医疗手段检查出来的微转移，所以才回被诊断为早期的却仍在较短年限内出现复发。其次，有17名患第二原发癌，约占总数的5.8%。这当中还有9名是在6个月内再诊断出来的，那是不是其实初始就已经存在？若是高分辨率CT筛查，或许一开始就是多原发癌，毕竟前面的数据说胸片与CT的筛查出来的治疗效果居然没有差别，非常怀疑根本查的不太准（用现在的CT分辨率与思维来看）。当然，从上面的数据也可以认为：在传统早期1A期非小细胞肺癌当中，复发转移的概率要大于第二原发癌的发生率。但在磨玻璃肺癌当中，随着越来越多的多原发磨玻璃为表现的早期肺癌，显然与今天分享的这个研究会是相反的！

评论

另一项研究调查了经 LDCT 筛查发现的肺癌患者接受手术治疗的长期（>10 年）生存率。2006 年，I-ELCAP 的研究结果显示，在接受手术并被诊断为经 LDCT 筛查发现的病理 I 期（包括 IA 期和 IB 期）肺癌的患者中，10 年肺癌特异性生存率为 94%。而在NLST 参与者的研究中，我们发现 10 年肺癌特异性生存率为 74.3%。10 年肺癌特异性生存率为78.1%，与 I-ELCAP 队列报告的相比低近 16 个百分点。两个研究之间的差异可能有多种解释。I-ELCAP 队列使用的筛查方案与 NLST 不同，I-ELCAP 使用的切片厚度为 1.25 毫米，而 NLST 使用的切片更厚。

我的想法：这段话其实说到了关键之处，筛查的目的是发现更早的病灶，所以CT肯定优于胸片，薄层肯定优于厚层扫描。文中提到的两个研究的筛查方案不同，10年肺癌特异性生存率更好的 I-ELCAP 研究采用的是切片厚度为 1.25 毫米，所以也反应在后续查出来的病灶大小上：NLST 中的平均肿瘤大小比 I-ELCAP 中观察到的更大（NLST 中为 23 毫米，I-ELCAP 中为 17 毫米）。

总之，在这项对接受肺叶切除术并被诊断为病理 IA 期 NSCLC 的 NLST 参与者的分析中，10 年总生存率为 57.7%，10 年肺癌特异性生存率为74.3%。这些数据表明，即使是最早期的肺癌患者接受手术，其长期结果仍然不理想。

我的想法：作者用2002年到2004年间的筛查群体，而且是胸片或厚层CT的检查手段，得出来的数据统计的文章发表在2024年1月，用以说明目前的1A期非小细胞肺癌的10年生存率，在肺癌的疾病谱发生了如此显著变化的情况下，显然虽具有科学性，也确实反映当时这个群体的治疗效果，但不能反映近年来肺癌真实世界的治疗效果，不能代表目前肺癌领域的1A期肺癌。除了徒然增加目前非常普遍的真正早期肺癌患者的焦虑与恐慌，并可能造成更大面积的过度治疗以外，没有任何益处。

感悟：

与时俱进，不单体现在社会生活、伦理观念、为人处事、工作事业等方面，同样体现在医疗行业的疾病诊疗过程中。不管目前的肺癌诊疗指南还是就如今天分享的这种研究，仍不区别磨玻璃肺癌与传统肺癌，将两者混为一谈，从而得出来的结论来指导近此年来大量检出的肺结节或磨玻璃肺癌的诊疗，就是在张冠李戴、就是会造成误导，虽然看着非常科学、有理有据，看着循征的很。我一直认为，我们在磨玻璃肺癌或检出的肺结节是早期肺癌的诊疗当中，并不一定要基于前瞻性的研究来改变指南的确立依据，完全可以回顾性统计分析。我早就在说，如果国家卫健委牵头全国开展肺手术的医院或国内大咖牵头多个大的医学中心协作，专门开发一个软件，统计上报肺结节的相关临床数据，比如包括年龄、性别；按肺结节发现时间长短分类；按纯磨混磨或实性分类；按不同大小分类；按手术楔切、段切或肺叶切除分类；按单发或多发分类；按淋巴结转移情况分类；按术后随访中再新发结节或复发转移分类等等。然后不同分类进行匹配分析，这样的结果虽然是回顾性的，或者短时间前瞻，但马上会有部分有用的结果与数据。比如我们开始这项工作一年（回顾性数据同样可以说明问题），大概就能得到但不限于以下方面的数据：

1、如果年龄分段发现肺结节在40岁以下人群中的占比并不低，那么就可以修改筛查指南，扩大放低CT筛查的年龄段；

2、如果与性别相关，有关部门可制定更有针对性的筛查指导意见；

3、如果纯磨玻璃结节进行的淋巴结清扫真的没有发现任何一位是有转移的，那么可以修改指南的推荐：肺磨玻璃结节不需要清扫淋巴结！国内像上海肺科与胸科医院一年就是1.5万例，甚至是2万例以上的肺手术，其他省级医院也多3000例以上，一年全国得多少，其中很大比例是磨玻璃结节，如果上万例的纯磨没有一例是淋巴结阳性的，还需要研究随访5年、10年或前瞻性设计临床研究吗？直接修改指南就是了呀！

4、如果回顾近10年的肺纯磨玻璃结节手术，发现不管楔切、段切与肺叶切除均没有复发转移的，那也等什么循征结果呢？直接修改：只要是纯磨玻璃结节，能楔切的不建议段切，能段切的不建议叶切，不得不切叶的才考虑叶切。这将避免多少病人的过度切除呀！

5、如果收集了大量发现肺结节没有马上手术，经过不同时间随访，最后又经手术证实的病例，可以得出不同大小、密度磨玻璃结节随访的大致安全时限，写入指南能起到安心人心，减少恐慌的作用。而且假如纯磨年度随访基本安全，就不需要目前混乱的3个月、4个月、6个月或1年等不同的、比较随意的随访间隔建议。

6、如果从现在开始，相关数据都统一上传，那么5年下来，就有了不同手术方式、5年总生存率及无复发生存率的相关数据。当然也可以3年就发一系列相关文章，也可以5年再发，到10年也有相关数据。因为目前仍是混乱的不同的手术方式并存，只要规定相关数据上传就能得到楔形切除、肺段切除以及肺叶切除的不同效果数据。

7、收集肺段切除的所有病例，3个月或半年就会有不得了的大量病例，分析这些病例有没有淋巴结转移，比例是多少，病灶大小与密度进行分类，如果某一区域类别的都没有转移，共识或规范就可修改，这一类别的只需做楔形切除，这样节省下来的医保耗材、经费以及病人肺功能损失均会明显有利。同样如果有一些病例做了肺叶切除，收集全国3个月的量，比如发现2厘米以下的纯磨玻璃结节或实性占比小于多少的混合磨玻璃结节均没有淋巴结转移，那么就可以尽快修改这类病人不需要清扫淋巴结。

8、收集单发结节术后与多发结节术后再发的比例，两者有什么不同，用以指导肺多发磨玻璃结节的指南制定。也可整合消融、SBRT与手术杂交治疗情况的分析，为以后多发结节更细致的诊疗推荐积累经验与数据等等。