Nature：导致男性结直肠癌高转移率及死亡率的罪魁祸首可能来自Y染色体

长期以来，转移性结直肠癌（CRC）患者的结局存在显著的性别差异。转移性CRC是癌症死亡的第二大常见原因，男性通常比女性发病率更高，预后更差。人们认为这些差异的潜在机制主要归因于生活方式的差异和可能的性激素。

虽然生活方式的改变可以使部分患者受益，但许多评估激素干预以改善男性CRC预后的临床研究已经产生了阴性或不确定结果，强调了需要对导致男性更具侵袭性疾病的分子细微差别进行更深入的机制理解。

近日，MD安德森癌症中心研究团队在Nature上发表文章“Histone demethylase KDM5D upregulation drives sex differences in colon cancer”，不仅解释了CRC性别特异性差异，而且揭示了组蛋白去甲基化酶在控制免疫系统基因的超级增强子中调节组蛋白乙酰化的全新生化功能。

研究发现，Y染色体的一个基因KDM5D在KRAS突变CRC中上调，增加了男性CRC患者肿瘤细胞的侵袭力，降低了抗肿瘤免疫力。该临床前研究为导致CRC男性转移和不良预后增加的分子和细胞机制提供了新的见解，突出了Y染色体基因KDM5D（ 编码组蛋白去甲基化酶）或可作为一个潜在的治疗靶点，并揭示了其在调节抗肿瘤免疫反应中的非典型功能。

文章发表在Nature上

文章第一作者、DePinho实验室的Jiexi Li博士领导了该研究，并构建了基因工程小鼠CRC模型，这些模型密切反映了人类CRC转移进展的演变，包括具有致癌性KRAS突变以及失活APC和p53肿瘤抑制因子的模型，这些抑制因子是CRC患者中最常见的突变蛋白。研究发现，只有KRAS突变的模型显示出性别差异，雄性小鼠比雌性小鼠表现出更高的癌细胞转移频率和更短的总生存期。这使得研究团队假设KRAS可能是这些性别差异的驱动因素。

跨物种和转录组学分析显示，KDM5D在这些模型中高度上调，KDM5D参与了抑制控制细胞粘附和抗肿瘤免疫的基因，表明KDM5D在雄性CRC小鼠中通过驱动肿瘤侵袭、帮助免疫逃逸造成性别差异。

图1.KDM5D与性别特异性KRAS突变CRC转移相关。

肿瘤细胞转移的最早步骤之一是细胞间连接的丧失，癌细胞过渡到迁移状态。研究发现，细胞连接基因AMOT在KRAS突变的转移癌症模型中下调。在患者样本中，男性肿瘤中AMOT和KDM5D表达呈负相关；男性KRAS突变型CRC细胞系中AMOT的表达低于女性。进一步分析表明，KDM5D在表观遗传学上抑制AMOT，损害这些细胞连接，使癌细胞进入转移状态。

图2.AMOT在肿瘤细胞转移中下调，被KDM5D负调控

在模型中敲除KDM5D可以恢复实验室模型和CRC患者癌细胞中的AMOT水平，修复细胞连接并降低癌细胞的侵袭性，使癌细胞更容易被免疫细胞识别。相反，在缺乏致癌KRAS的情况下，使用转基因来增强KDM5D的表达可以促进肿瘤侵袭。

图3.KDM5D缺失抑制肿瘤细胞转移

研究显示，在转移性癌细胞中，被称为超级增强子的特定基因组元件的活性下降，这些元件参与激活某些基因簇的转录。具体来说是主要组织相容性复合体I（MHC-1）中参与抗原呈递的基因表达较低，这是免疫系统识别肿瘤的关键机制。先前的研究表明，MHC缺陷可以促进肿瘤免疫逃逸。该研究揭示，KDM5D抑制TAP1和TAP2基因，这些基因通常有助于处理和呈递抗原，这些抗原向T细胞发出信号，以消除异常细胞。因此，KDM5D能够使癌细胞逃避免疫细胞的检测和破坏，促进癌细胞的发展和转移。

图4.KDM5D抑制MHC I类抗原的加工和呈递

性别对癌症的发病率、范围和结果有着深远的影响，这种性别差异在CRC中尤为突出，男性CRC患者的转移率和死亡率更高。然而这种性别差异的分子和遗传基础尚不明确，并被推定为X染色体基因和性激素所致。这项最新研究发现导致CRC性别差异的基因可能在Y染色体上，该基因对癌症的发展和转移有着重要影响。该研究成果为理解癌症的性别差异提供了生物学证据，有助于引导新型癌症免疫治疗方法和潜在癌症生物标志物的开发，降低与性别相关的癌症风险。

文章通讯作者、MD安德森癌症中心Ronald DePinho教授表示：“利用新的CRC模型的实验优点，我们的综合计算和功能分析揭示了致癌KRAS调节Y染色体基因KDM5D，该基因促进男性CRC患者的癌细胞转移和免疫逃逸。我们现在有了一个值得进一步研究的可操作目标，为降低KRAS突变CRC男性患者的转移风险提供了可行的治疗策略。”

参考资料：

1.Li, J., Lan, Z., Liao, W. et al. Histone demethylase KDM5D upregulation drives sex differences in colon cancer. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06254-7

2.How the Y chromosome makes some cancers more deadly for men

https://www.nature.com/articles/d41586-023-01987-x