安罗替尼三线以上治疗非小细胞肺癌疗效观察

安罗替尼是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要是抑制 VEGFR22/3、FGFR1-4、 PDGFRa/、C- -Kit Ret VEGFR、FGFR、 PDGFR与肿瘤血管生成生长有关而-kit和ret是酪氨酸激酶受体蛋白家族的重要成员，是干细胞因子的受体其产物是Ⅲ型酪氨酸激酶使肿瘤细胞增殖。在临床前模型安罗替尼占据 VEGFR2酪氨酸激酶ATP结合袋，相对于其他酪氨酸激酶对 VEGFR22表现出较高的选择性和抑制能力（C5＜1nmol/L）。药代动力学评价表明安罗替尼具有较长的消除半衰期116±47）h和多次口服时的显著积累。与舒尼替尼相比每日口服一次安罗替尼在体内具有更广泛、更强的抗肿瘤作用在一些模型中导致裸鼠肿瘤消退。安罗替尼在大鼠和荷瘤小鼠的各种组织匀浆中的浓度均显著高于相关血浆浓度安罗替尼诱导肺细胞株凋亡和保护性噬自噬抑制进一步增强了安罗替尼的细胞毒性作用并通过JAK2/STAT3信号增强了安罗替尼的抗血管生成作用。安罗替尼治疗有效的患者与其他分子靶向药物一样会出现耐药原因不明有待于进一步研究。有研究提示CXCL2基因参与了NC-H1975细胞对安罗替尼的耐药。在肉瘤治疗方面安罗替尼显示其有效性有研究使用安罗替尼治疗166例肉瘤患者，客观应答率为13％S和OS分别为5.6个月和12个月有研究提示，安罗替尼治疗软组织肉瘤的中位PFS为12.4个月，显著优于安慰剂组4.0月。有研究用安罗替尼治疗58名甲状腺癌患者，56.9％的患者有部反应安罗替尼可能对不同种类的实体瘤都有抑制作用。

在肺癌治疗方面，安罗替尼治疗难治性非小细胞肺癌的期临床试验（ALTER00302研究）中，安罗替尼三线治疗可显著延长PFS，与安慰剂对比分别为.8个月和1.2个月（P＜0.0001），OS分别为9.3个月和6.3个月，P＝0.2316，ORR:10.0％。在后来的期临床试验（ALTER0303研究）中，安罗替尼与安慰剂相比，PFS分别为5.4个月和1.4个月，P＜0.001O分别为96个月和6.3个月P＝0.002与期临床试验结果相似。安罗替尼与安慰剂相比患者的生活质量也明显改善。安罗替尼不仅在非小细胞肺癌的治疗中显示了较好的效果，而且在小细胞肺癌的治疗中也有效PFS较安慰剂组提高3.4个月。在本研究的75例患者中R8.0％，dC60.0，PfS和OS分别为5.2个月和8.0个月。虽然本研究中有一部分三、四线治疗进展后的患者，但是与 ALTER0303研究结果相比ORR和DCR均无明显差别提示多线治疗并没有影响安罗替尼的疗效。与ALER0303研究结果相比，OS稍短，可能与本研究将入选患者的ECOG评分标准提高至3分有关。本研究的分层分析发现虽然鳞癌与腺癌的ORR、CR和OS没有差别但是鳞癌的PFS显著长于腺癌。

在不良反应方面主要是疲劳、食欲减退、高血压和手足皮肤反应，绝大多数为1-2级，只有12.0％的患者治疗过程中需要减量，说明安罗替尼的副作用尚可耐受。大多数小分子抑制剂由于 VEGFR22酪氨酸激酶的选择性较低表现出较大的副作用而安罗替尼是一种高效和选择性 VEGFR22抑制剂，副作用较小。有研究认为促甲状腺激素、甘油三酯水平升高、高血压和手足综合征等不良反应是影响PFS的独立因素高甘油三酯血症还是OS的影响因素这些指标是否有临床意义还有待于更多的研究证实。

总之本研究结果显示安罗替尼三线以上治疗非小细胞肺癌有一定疗效鳞状细胞癌患者的PFS显著高于腺癌患者不良反应可以耐受。