FDA拒绝批准奥贝胆酸治疗NASH上市

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤。NASH是NAFLD的一种严重形式，大约有15%-25%的NAFLD患者会发展为NASH。NASH被定义为5%以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或不伴肝纤维化。由于NASH阶段慢性炎症和肝纤维化将造成患者肝脏不可逆受损，被认为是进展成肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段。

不过，最近NAFLD逐步倾向命名为MAFLD。

NASH的致病机理相当复杂。它的发生与脂肪酸累积、胰岛素抵抗、免疫信号异常等多个因素都有关系，而最重要的致病途径尚无定论。目前，在NASH领域最广泛接受的发病机制是二次打击假说。即酒精、肥胖、糖尿病等因素给肝脏带来了初次打击，诱发肝脏脂肪聚集，它增加了肝脏对第二次打击的敏感性。在此基础上，多种细胞或炎症因子导致脂肪酸过氧化，使肝细胞遭受第二次打击，造成炎症、坏死和纤维化。由于发病机制复杂，目前除印度曾批准一款NASH药物外，无论是FDA、EMA还是NMPA，都不曾批准过一款针对NASH适应症的药物上市。

奥贝胆酸是一种法尼酯X受体（FXR）激动剂，FXR通常在肠与肝脏中表达，是胆酸、炎症反应、纤维化与代谢通路的关键调节分子。由于FXR的活化可以降低肝细胞内的胆酸浓度，因此早在2016年5月，奥贝胆酸被FDA批准联合熊脱氧胆酸（UDCA）用于UDCA单药治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎（PBC）成人患者，或单药用于无法耐受的PBC成人患者。

2020年6月，Intercept宣布收到FDA给出的奥贝胆酸治疗NASH引起的肝脏纤维化新药申请的CRL，暂时拒绝了奥贝胆酸该适应症的上市申请。CRL指出，奥贝胆酸基于替代组织病理学终点的潜在益处仍不确定，没有充分证据能够支持奥贝胆酸被批准用于NASH引起的肝脏纤维化适应症。FDA建议Intercept针对奥贝胆酸进行长期研究，以证明其安全性和有效性。

此次申请是奥贝胆酸基于III期REGENERATE研究的两次期中分析数据。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，共纳入2480例患者，旨在评估奥贝胆酸治疗伴有肝纤维化的非肝硬化NASH患者的安全性和有效性。

去年7月，Intercept公布了REGENERATE研究的第二次期中分析数据。结果显示，接受奥贝胆酸（25mg，每日1次）治疗18个月时有22.4%的患者实现了纤维化程度至少改善1级且未出现NASH恶化，而安慰剂组达到该指标的患者只有9.6%（p<0.0001）；10mg奥贝胆酸组的数据与安慰剂组没有统计学差异。

不过，肝脏组织学的改善只能支持奥贝胆酸申请加速批准。今年5月19日，FDA就奥贝胆酸召开了胃肠药物咨询委员会。专家就奥贝胆酸治疗NASH适应症进行了投票，结果为12人反对，2人支持，2人弃权。专家委员会认为，奥贝胆酸的临床试验使用了替代终点，而且奥贝胆酸还有引起药物性肝损伤的风险。因此，此次FDA在CRL中提出需要完成长期随访的成功临床数据。

近日，Intercept Pharmaceuticals宣布其奥贝胆酸（Ocaliva，OCA）治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的上市申请收到FDA的完整回应函（CRL）。FDA在CRL中表示，他们已经完成了对该新药上市申请（NDA）的审查，并确定目前的数据不支持奥贝胆酸获得批准。根据CRL的内容，任何重新提交有关OCA治疗NASH的NDA，都至少需要成功完成REGENERATE研究的长期结果阶段。

虽然，奥贝胆酸上市失败，但是NASH高达百亿美元市场仍然十分诱人。目前比较有希望的产品是：甲状腺激素受体β亚型（THR-β）激动剂Resmetirom。

2022年12月，Madrigal宣布从罗氏引进的甲状腺激素受体β亚型（THR-β）激动剂Resmetirom用于治疗NASH的III期MAESTRO研究达到了双重主要终点。在III期MAESTRO研究中，结果显示：在NASH缓解且纤维化不恶化的主要终点上，高剂量组、低剂量组和安慰剂组的发生率分别为30%、26%、10%；在纤维化改善≥1级且NASH不恶化的主要终点上，三个组的发生率分别为26%、24%、14%；在次要终点LDL-C降幅上，三个组分别为-16%、-12%、1%。这些结果表明Resmetirom不仅能够缓解NASH，还带来了心血管指标的获益。

参考资料：

Intercept receives complete response letter from FDA for obeticholic acid as a treatment for pre-cirrhotic fibrosis due to NASH.