Blood Cancer J：多发性骨髓瘤条件生存率的研究

该研究纳入梅奥诊所数据库2556例新诊断MM患者，收集相关临床和生存数据。

条件性生存CS(t|s) 以生存 (s) 年为前提，定义为额外生存年数 (t) 的概率。估计不同标志点 s 的CS(t|s)，其中s = 0、1、2、3、5和8对应于自诊断的时间（年）。估计每个时间点生存患者的中位CS。作者还绘制了5年CS(5|s)，即一个患者已经生存 s 年，并再生存5年的概率，作为整个队列每个预测时间s(s= 1、2、3、5) 的函数，以及按年龄（< 65和≥65岁）、诱导治疗、R-ISS分期 (III vs. I/II) 和细胞遗传学风险特征分层的不同组。生存期定义为从 s 至全因死亡的时间。对末次随访时仍存活的患者进行删失。

基线特征

2556例患者中位年龄为64岁，49%≥65岁；62%为男性。诊断时25%为ISS I期、39%为II期、35%为III期。在所有患者中，51%至少有1个高危异常，包括双打击和三打击 MM 分别为9%和1%。一线诱导方案包括基于蛋白酶体抑制剂 (PI)(31%)、基于免疫调节剂(IMiD)(31%)、基于PI + IMiD(34%) 和其他 (5%)；46%接受了一线移植。整个队列的中位随访时间为6.2年。整个队列从诊断开始的中位 OS 为7.5年，从诊断开始的估计5年和10年 OS 率分别为64%和37%。156例在诊断后1年内死亡，64例随访不到1年但在末次随访时仍存活；2336、1573、977和429例患者在诊断后1、3、5和8年仍存活。在不同时间点存活的患者特征见表1a、b。

以诊断后生存1到8年作为前提，诊断时具有已知高危因素的患者百分比随诊断后时间的增加而降低：年龄≥65岁 (47%到32%)、ISS III(34%到23%)、R-ISS III(16%到8%)、高钙血症 (10%到5%)、肾衰竭 (15%到10%)、高 LDH(16%到11%) 和血小板减少 (18%到13%)（小编认为该数据的意义在于，高危因素更少的患者才能生存更久）；诊断时 FISH 正常的患者比例增加 (6%到11%)，但高危 IgH 易位 (14%到7%)、1q gain(30%到14%)、MYC异常 (9%到5%)、13q缺失 (10%到7%)、13号染色体单体 (36%到29%) 和17号染色体异常 (13%到7%)的患者比例下降，双打击或三打击细胞遗传学异常的患者比例也随着生存年限的增加而下降 (16%到5%)。接受基于 IMiD 诱导的患者比例随CS 时间点增加（s=1时为31%，s=5时为48%，s=8时为66%）；接受基于 PI 诱导的患者比例在s=1、3和5年时稳定（分别为30%、32%和29%），但在8年时降至15%；接受基于PI+IMiD诱导治疗的患者比例逐渐下降（s=1时为35%，s=5时为18%，s=8时为13%）。接受一线移植的患者比例相对稳定（s=1时50%，s=8时49%）。在各时间点存活患者中，诊断时平均浆细胞百分比也相似（s=1时为50%，s=8时为47%）。

条件生存

从诊断开始s=0、1、2、3、4、5和8年的中位 CS 估计值分别为7.5、8.3、9.0、9.4、10.3、11.5和14.1年 (图1a)。对于整个队列，距离诊断s=0、1、2、3、4和5年的5年 CS 率估计值分别为64%、61%、61%、61%、61%和58% (图1b)。

按年龄、诱导治疗、R-ISS分期和有无高危细胞遗传学异常分层，各 s 时间点的5年 CS 率估计值见图2a–d。

作者按诊断时期分别估计了3年CS（2013年之前与之后）。所有2556例患者中2013年前确诊 MM 1170 例，2013年后确诊1386例。2个时间段之间的诱导方案存在以下差异：基于 IMiD 的差异分别为56%与9%，基于 PI 的差异分别为23%与3%，基于PI+IMiD的差异分别为13%与53%，其他差异分别为9%与1%。2013年之前诊断的患者的中位随访时间为10.0年，而2013年之后诊断的患者的中位随访时间为3.7年。在2013年之前确诊的患者中，s=0、1、2和3年时的3年 CS 分别为76%、73%、74%和72%；2013年后确诊的患者中，s=0、1、2、3年的中位条件3年 CS 率分别为82%、78%、77%和75%(图3)。

基线预后因素随时间的影响

在单变量分析中，年龄≥65岁与死亡风险增加相关，并且其影响随时间推移较为稳定。血小板减少与所有s时间点的死亡风险均增加相关， HR 随时间仅小幅降低。随着生存时间的增加，晚期 ISS 和 R-ISS 对 CS 的不良影响稳步下降。肾衰竭与诊断时以及生存至1年和3年的患者死亡风险显著增加相关，但在生存5年的患者中无统计学显著性。高钙血症与1年和2年时死亡风险增加相关，但在3年和5年时不再具有统计学显著性。LDH 在2年和5年时的预后影响不显著。诊断时存在高危 IgH 易位仍与所有 CS 时间点的生存率降低显著相关，且HR随时间小幅降低（s=0和s=5年时 HR 分别为1.96和1.68）。17号染色体异常与s=0至s=3年的死亡风险增加相关，影响程度随着生存时间的增加而降低，但在生存5年者中不再与生存率下降显著相关。单体13与死亡风险适度增加相关，从s=0到s=3年稳定，但在生存到5年的患者中不再具有预后性。MYC 异常和 1q 增加均与死亡风险增加相关，并维持至s=5年；与早期时间点相比，MYC异常的 CS HR 在s=5年时最高 (HR=2.19)。早期移植和基于PI+IMiD的诱导均与生存期改善相关，并维持至s=5年（表2）。

在多变量CS分析中，年龄≥65岁 (HR=1.60)、钙≥11 mg/dL (HR=1.59)、ISS III(HR=1.74)、17号染色体异常 (HR=1.53)、高危IgH易位 (HR=1.90) 和1q gain (HR=1.34)均与诊断时生存率降低显著相关，而早期移植(HR=0.57)和基于PI+IMiD的诱导 (HR=0.59) 与生存期改善相关；高LDH和13号染色体单体与诊断时的生存率无显著相关性。在诊断后1、2、3和5年，生存者中年龄≥65岁、早期移植和PI+IMiD诱导对CS的预后影响得以维持。ISS Ⅲ期与1、2、3年 CS 下降有关，但在生存至5年者中无统计学意义。同样，高危 IgH 易位和 1q 增加对诊断后生存5年者的不良预后影响不再具有统计学意义。17号染色体异常与1年时 CS 降低相关，但在诊断后生存至2、3或5年的患者中不再具有统计学显著性（表3）。

条件生存（CS）已用于很多实体瘤和血液肿瘤，一般而言与诊断时的 OS 估计值相比，可提供更有利的生存期估计值，某些恶性肿瘤的生存期已接近年龄匹配人群。但与其他血液恶性肿瘤相比，MM的 CS 估计值并不乐观，CS仍偏稳定或随时间的改善极小。

随着新药使用为MM带来长生存期，一个问题也浮出水面：是否有一部分患者可以治愈？本研究表明，随着在诊断后进一步确定生存期，具有高危因素的患者在存活至特定时间点的患者中所占的百分比较小。此外接受基于 IMiD 的诱导治疗的患者比例增加，而接受基于 PI 和PI + IMiD的诱导治疗的患者比例随着存活时间的增加而降低，这可以通过以下事实来解释：基于 PI 和PI+IMiD的治疗方案在近年来确诊的患者中更普遍，因此观察8年估计值可能没有足够的随访来跟进这些最近接受治疗的患者。尽管随着时间的推移选择了更有利的患者和疾病相关风险特征，但本研究中诊断后存活1-5年的患者的5年 CS 率仍保持稳定（61%-58%）。在按诱导治疗、年龄、R-ISS分期和细胞遗传学风险特征分层的患者中，CS也稳定或变化极小：存活者中，年龄<65岁vs≥65岁患者与伴vs不伴有高危细胞遗传学异常患者之间的生存差异随时间推移持续存在，而不同治疗组以及 R-ISS I/II 期与 III 期患者之间诊断后存活5年的患者之间的生存差异逐渐减小。本研究与既往研究结果共同表明，尽管结局有所改善，但 MM 患者即使在诊断后存活5年的死亡率仍然较高；这可归因于晚期复发、继发性恶性肿瘤和其他原因导致的远期治疗相关毒性。

作者还评估了基线预后变量对不同时间点存活患者的影响；在多变量分析中，诊断时年龄较大（≥65岁）的不良预后影响持续存在，即使是在诊断后存活至5年的患者中，而 ISS 分期较晚、高危 IgH 易位和 1q gain对诊断后存活5年的患者不再有统计学意义；17号染色体异常的存在也仅与1年时 CS 降低相关。这些结果表明，基于诊断时不良细胞遗传学异常的风险分层可能不适用于患者，因为他们在诊断后可进一步存活。另一方面，即使在诊断后存活5年的患者中，早期移植和PI+IMiD诱导对生存期的有利影响仍得以维持。Schinke 等人的研究中也观察到了类似的结果：疾病分期和不良细胞遗传学（定义为任何高危 IgH 易位、del(17p)、亚二倍体、MYC异常和1号染色体异常）在5年后不再具有预后价值。高危细胞遗传学在5年时缺乏预后影响也可能至少部分与存活5年的患者样本量较小有关。Schinke 等人还使用特定预后变量（Karnofsky体能状态、肌酐和血红蛋白）证明每个标志点的更新值与相应的诊断时数值相比具有更好的预测能力。还需要在每个里程碑点进一步评估更新的临床、实验室和细胞遗传学因素，以更好地定义 MM 生存者中具有预后影响的因素。

总的来说，本研究表明，尽管随着时间的推移治疗策略有所改善，但 MM的死亡率仍过高，获得额外生存患者的生存期无显著改善。还需要更长时间的随访来确定是否存在超过生存平台期的时间点，并描述达到长期缓解的患者亚组特征。此外需要诊断期间以外的预后系统来完善长期生存者的生存估计。