Clin Exp Med：中国新诊断多发性骨髓瘤患者血栓形成事件的风险因素研究

多发性骨髓瘤 (MM) 因疾病、治疗和患者相关等因素，发生血栓形成事件 (TE)发生率较高。TE 可分为动脉血栓形成事件 (ATE) 和静脉血栓形成事件 (VTE)，显著损害患者的生活质量，给提供有效和最佳治疗选择带来挑战。国外学者假设至少10%的 MM 患者在疾病期间会发生 VTE。

免疫调节药物 (IMiD) 显著改善了 MM 患者的预后，但接受 IMiD 治疗的 MM 患者也更容易发生TE，但中国 MM 患者不同研究中的 VTE 发生率不同，国外研究中新诊断 MM (NDMM) 患者的血栓形成风险也高于复发性难治性 MM (RRMM) 患者。

但大部分数据来自随机临床试验或纳入的患者数量有限，很少有真实世界数据报告 NDMM 患者的 TE 发生率，也不清楚沙利度胺和来那度胺在血栓形成风险方面是否存在显著差异。因此迫切需要在这是世界中对亚洲 NDMM 患者的血栓形成进行大型队列研究。

此外， IMWG风险评估模型、IMPEDE和 SAVED VTE 评分等MM 患者 VTE 的特定风险评估模型，是否适用于亚洲人仍不清楚；预防 MM 患者血栓形成的最佳策略也存在争议，部分亚洲临床医生对血栓预防的需要持怀疑态度，因为 TE 的发生率较低，而预防药物可能带来有害作用（包括出血和胃肠道问题）。

近日《Clinical and Experimental Medicine》发表一篇文献，复旦大学附属中山医院刘澎教授团队分析了本中心大样本NDMM患者队列 (n=931) 的TE真实数据，并确定了TE发生的独立风险因素。

作者回顾性分析了本中心2013.1-2021.6接受一线治疗的所有成人NDMM患者。主要终点是血栓形成，血栓形成事件（TE）由国际血栓与止血学会定义。ATE 包括卒中和心肌梗死，VTE 包括浅表性血栓性静脉炎和DVT，分析下肢、上肢、肺栓塞 (PE) 等处的DVT。

NDMM的基线临床特征

931例NDMM患者入组本研究，中位随访时间为23个月，患者基线特征详见表1。中位年龄为65岁。诊断时ISSI、ISS-Ⅱ、ISSⅢ期分别为246例 (26.4%)、270例 (29.0%)、391例 (42.0%)。发生 TE 的患者与未发生 TE 患者之间的临床基线特征无差异。

与未接受 IMiD 的患者相比，接受 IMiD 的患者的体能状态显著更好 (ECOG，p=0.036)、Del17p率更高 (11.0% vs 6.3%，p=0.014)、IMPEDE中/高危比例更高 (14.5% vs 0.0%，p<0.0001)（表2）。与接受沙利度胺治疗的患者相比，接受来那度胺治疗的患者血小板计数显著更高 (p=0.008)、mSMART风险分层更晚 (p=0.040)、1q21增益的比例更高 (p=0.003)。

中国NDMM患者的血栓形成特征

随访期间42例 (4.51%) 患者发生TE，其中 VTE 40 例 (4.30%)，ATE 2例 (0.21%，均发生于脑动脉)。从接受一线治疗至TE 的中位时间为2.03个月。下肢和肺部是最典型的静脉血栓形成部位；40例 VTE 病例中有39例 DVT 和1例浅静脉血栓性静脉炎；1例患者同时发生下肢 PE 和VTE。来那度胺治疗患者至 TE 发生的中位时间为2.27个月，沙利度胺治疗患者为2.17个月。未接受 IMiD 的患者从开始一线治疗至首次 TE 的中位时间为0.70个月（图1A）。

为研究血栓预防对 TE 发生时间的影响，根据是否给予血栓预防将42例分为两组，结果两组间未发现统计学差异（p=0.21，图1 B）。大多数 TE 发生在治疗早期（图1 C），超过一半 (62%) 的 TE 发生在治疗开始后的前3个月，近4/5(79%) 的 TE 发生在前6个月。

接受IMiD的MM患者更容易发生血栓形成

IMiD 治疗患者的 TE 发生率显著更高 [6.2% (23/373) vs. 未IMiD 治疗3.4% (19/558)，p=0.047]，人年发生率更高[9.4起事件/100人年 (/100PY) vs. 5.4起事件/100PY，率比 (RR)=1.74]，此外12个月 TE 累积发生率更高（8.25% vs. 4.32%，p=0.038）。

沙利度胺组和来那度胺组之间 VTE 风险无差异 [p=0.897]，TE发生率分别为9.7起事件/100PY和9.2起事件/100PY，且12个月 TE 的累积发生率没有显著差异（7.80 vs. 8.84%，p=0.886）。

整个队列中位 OS 为70.7个月，24、36、60个月OS率分别为77.2、69.9、57.7%；发生 TE 的患者与未发生 TE 的患者相比，中位 OS 均无统计学差异 [51.0 vs 70.7个月，HR=1.44，p=0.15]（图2A）。整个队列的中位 PFS 为44.6个月，24、36、60个月PFS率分别为66.4、55.2、43.0%；发生TE与未发生TE 患者的中位PFS分别为28.0和46.8个月，无统计学差异 [HR=1.35，p=0.21]（图2B）。

阿司匹林是最常用的预防药物

在接受 IMiD 的373例 NDMM 患者中，339例 (90.9%) 接受了 TE 预防治疗（表3），阿司匹林是最常见的血栓预防选择 [92.6% (314/339)]，符合中国专家指南。在接受 IMiD 并发生 TE 的患者中，18例病例 (78.3%) 接受了血栓预防治疗，其中阿司匹林的使用频率最高 [72.2% (13/18)]。发生 TE 的患者中仅5例未接受血栓预防（来那度胺组=2，沙利度胺组=3）（表3）。在未接受 IMiD 的 NDMM 患者 (n=588) 中，249例因其他临床情况接受抗血栓治疗。

IMPEDE风险评估模型用于评估本队列VTE风险（表2）。共有877例患者 (94.2%)为 VTE 低危组，54例患者 (5.8%) 被归类为中/高危组；仅1例中危患者因个人偏好拒绝血栓预防，所有其他中/高 VTE 危患者均接受预防治疗。随访期间低危组和中/高危 VTE 组 TE 发生率分别为3.70%(2/54) 和4.56%(40/877)。

IMiD给药、D-二聚体>0.8和肾功能不全是MM患者发生TE的独立不良风险因素

通过竞争风险模型分析发生TE的独立风险因素。TE 的所有综合风险评估因素均参考相关文献（表4）。

IMiDs 给药 [SHR=1.22，p=0.013]（图3A）、D-二聚体> 0.8 [SHR=1.98，p=0.003]（图3B）和肾功能不全 [SHR=2.41，p=0.007]（图3C）是整个队列中有意义的独立风险因素。

为了解抗血栓治疗的影响而逐层构建了模型，发现未接受抗血栓治疗患者的独立风险因素包括：IMiDs 给药 [SHR=20.62，p<0.001]（图3D）、地塞米松用量>160mg/月 [SHR=13.79，p=0.001]（图3E）、肾功能不全 [SHR=4.64，p=0.038]（图3F）、D-二聚体>0.8 [SHR=2.59，p=0.071]（图3G）、年龄≥65岁[SHR=2.86，p=0.087]（图3I）、男性 [SHR=4.84，p=0.062]（图3J）和心脏疾病 [SHR=3.07，p=0.053]（图3H）；接受抗血栓治疗患者的风险因素：D-二聚体>0.8 [SHR=2.13，p=0.009]（图3K）和肾功能不全 [SHR=2.56，p=0.013]（图3L）。此外接受沙利度胺和来那度胺方案的患者组之间血栓形成风险无差异 (p=0.941)。

本研究在一个相当大的中国NDMM患者队列中报告了服用IMiD对 TE 发生率的影响（接受IMiD治疗的患者中TE的发生率为6.2%，高于未接受IMiD治疗患者的3.4%；沙利度胺和来那度胺的血栓形成风险相当）和TE的临床特征，确定了血栓形成的独立风险因素（肾功能不全和D-二聚体水平升高），并证实了血栓预防的必要性，接受适当的长期血栓预防对于服用 IMiD 的中国 MDMM 患者至关重要。

参考文献

Panpan Li, Bei Xu, Jiadai Xu,et al. Thrombosis events in Chinese patients with newly diagnosed multiple myeloma. Clin Exp Med . 2023 Apr 27. doi: 10.1007/s10238-023-01080-7.