浙大沈炜亮/陈晓/欧阳宏伟团队《自然·通讯》：成功开展肩袖肌腱病分型和精准治疗

肩袖肌腱病（Rotator Cuff Tendinopathy）是一种常见的运动系统疾病，主要临床表现为局部肿胀、压痛和运动相关性的疼痛。过去，大家往往觉得肩袖肌腱病就是一种疾病，治疗策略多凭借临床医生的经验，以减轻疼痛、缓解症状为主，比如均使用激素注射、康复治疗、甚至手术。有些患者症状得到了明显改善。但也有些患者并没有得到持久的缓解，反而陷入了反复治疗的困境。为什么同样的治疗对一些人有效，对另一些人却毫无作用甚至有害呢？

近日，浙江大学医学院附属第二医院沈炜亮主任团队、浙江大学/良渚实验室陈晓教授团队以及欧阳宏伟教授团队，在Nature Communications上发表了肩袖肌腱病精准分型与治疗相关研究《Classification of distinct tendinopathy subtypes for precision therapeutics》（原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53826-w）（图1）。我们发现肩袖肌腱病其实不是一种单一的疾病，而是有三种不同的类型，每种类型的发病机制、临床表现和对治疗的反应都不一样！

图1.文章首页

肩袖肌腱病的“分身术”：三种截然不同的类型

为了更好地理解肩袖肌腱病的复杂性，我们从126例患者身上收集了病变肌腱的样本，并结合他们的转录组特征和临床特征，经过深入分析，我们识别并鉴定了三种截然不同的肩袖肌腱病亚型（图2）。

白色的缺氧萎缩亚型（Hypoxic atrophic subtype with white appearance，Hw）显著下调血管生成通路，并引起缺氧、糖酵解、软骨相关通路的上调。与之相反，其他亚型主要表现为炎症和增殖通路的上调。白色的炎症增殖亚型（Inflammatory proliferative subtype with white appearance，Iw）仅表现出中等程度的炎症和增殖特征上调。红色充血的炎症增殖亚型（Inflammatory proliferative subtype with red appearance，Ir）则表现出最高水平的血管新生和炎症通路上调，并伴有最严重的肩关节功能受损（图3）。

图2. 基于转录组与临床特征识别三种肩袖肌腱病亚型

图3.肩袖肌腱病亚型发生模式图

揭开激素治疗的“面纱”：并非所有类型都有效

激素注射是肩袖肌腱病常用的治疗方式。激素能够迅速缓解炎症，从而减轻疼痛。然而，激素注射的效果一直存在争议，尤其是在肩袖手术后的应用。许多医生对其效果持怀疑态度，认为它可能无法从根本上改善病情，甚至可能加重某些患者的症状。那么，激素是否只适合特定类型的肩袖肌腱病呢？

首先我们尝试通过动物实验来回答这个问题。我们基于肌腱病亚型的分子特征，临床致病因素与造模的作用机制，筛选构建了五种不同的动物模型，包括左氧氟沙星模型，PGE2模型，胶原酶模型，肌腱结扎模型，跑步机过度运动模型。我们对两个差异最大的肌腱病亚型进行了跨物种匹配分析。结果显示左氧氟沙星模型与Ir亚型最接近，胶原酶模型与Hw亚型最接近（图4）。

图4. 肌腱病动物模型筛选构建与亚型跨物种匹配分析

在左氧氟沙星造模的动物模型中，激素不仅改善了肌腱的组织学表现，还显著提升了它们的运动功能。同时，信号通路分析显示，糖皮质激素能够有效逆转其上升的炎症相关的信号通路，减轻炎症反应。然而在胶原酶处理的模型中，激素注射并没有带来显著的改善（图5）。

图5. 糖皮质激素对不同亚型肌腱病动物模型的治疗效果对比。

术后恢复：谁的表现更优？

除了动物实验，我们还对肩袖损伤患者进行了术后随访。这些患者在手术缝合的基础上均使用了激素注射治疗。在术后6个月和24个月，我们发现Ir亚型的患者在肩部前屈和外展的运动能力改善方面表现优于Hw亚型。在牛津大学肩关节评分(Oxford shoulder score, OSS) 方面，Ir亚型OSS评分总分改善程度均高于其他组。

未来展望：肩袖肌腱病个性化治疗时代即将到来

我们的研究不仅揭示了肩袖肌腱病的不同亚型，还证明了糖皮质激素这个备受争议却广泛使用的药物，它仅对那些炎症严重的肌腱病类型（Ir亚型）有效。这一发现将为未来肩袖肌腱病的精准治疗提供有力依据，让每一位肩袖肌腱病患者都能得到适合自己的治疗。

本研究第一作者为浙江大学骨外科学博士唐陈琪。浙江大学运动医学博士生王泽涛和骨外科学博士生谢源浩为本文的共同第一作者。浙江大学医学院附属第二医院骨科/运动医学科沈炜亮主任医师，浙江大学/良渚实验室陈晓教授和欧阳宏伟教授为本文的共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金（82372376, 82301766），浙江省领雁项目（2024C03207），浙江省青年创新人才项目（2022RC161）和浙江省卫生高层次人才培养对象“创新人才”项目等支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53826-w