Molecular Psychiatry：产前大麻暴露与后代神经发育相关基因DNA甲基化的改变

随着全球范围内大麻合法化和去刑事化，孕期使用大麻的频率逐年上升，尤其是在美国，已成为除酒精和烟草外，孕妇最常使用的药物。研究显示，产前大麻暴露（PCE）可能通过穿过胎盘影响胎儿的内源性大麻素系统（ECS），进而干扰神经发育。然而，目前关于PCE对后代分子层面的影响研究较少，尚不清楚PCE如何通过影响DNA甲基化等机制导致神经发育异常。因此，本研究旨在通过探讨PCE对后代DNA甲基化的影响，进一步揭示其与神经发育之间的潜在关联。

本研究通过两项纵向研究，使用来自Avon父母与儿童纵向研究（ALSPAC）和基督城健康与发展研究（CHDS）的数据，研究了PCE对不同发育时期的后代基因组DNA甲基化的影响。使用Illumina甲基化芯片技术分别检测了0岁、7岁、15-17岁（ALSPAC）和约27岁（CHDS）的DNA甲基化模式。研究样本包括ALSPAC的858名参与者和CHDS的98名参与者，分别在各个时间点进行DNA样本采集。PCE状态由母亲自我报告的孕期大麻使用情况确定。研究还考虑了与烟草的共同暴露（PCTE），通过线性回归模型校正了多重因素，包括胎儿和成年后的烟草暴露、性别、血液细胞比例等，分析PCE对基因组DNA甲基化的影响。

在ALSPAC的各个时间点，PCE与后代DNA甲基化的显著改变相关。在出生时，共发现104个CpG位点显著甲基化差异；7岁时，36个位点显著差异；15-17岁时，552个位点差异显著。基因分析表明，这些差异甲基化的CpG位点涉及多个与神经发育相关的基因，如TUBB2B、LZTS2、NT5E和NPSR1等。尤其在7岁和15-17岁的儿童中，LZTS2、NPSR1、NT5E和CRIP2基因的CpG位点甲基化水平在不同时间点均存在显著差异。基因功能分析显示，这些基因参与了神经发育、神经传递和神经元结构的多个重要通路。此外，在CHDS队列中，PCE和PCTE均与DNA甲基化差异相关，涉及的基因包括GRIN2D、ZNF362和HDAC4等，它们与神经发育障碍如精神分裂症、ADHD等有关。

图1：不同时间点产前大麻暴露与后代DNA甲基化差异的CpG位点

产前大麻暴露会导致后代在出生至成年多个时期的DNA甲基化显著变化，尤其是神经发育相关基因的甲基化改变。这些分子层面的变化支持了PCE对后代神经发育和神经精神障碍的潜在影响。此外，研究还发现了一些与神经发育相关的新靶点基因，如LRP5，为未来进一步研究PCE对神经发育影响的分子机制提供了线索。研究结果强调了产前大麻暴露可能会对后代产生长期的分子层面影响，建议在公共卫生领域加强针对孕期大麻使用的指导和干预措施。

原始出处：

Noble, A. J., Adams, A. T., Satsangi, J., Boden, J. M., & Osborne, A. J. (2024). Prenatal cannabis exposure is associated with alterations in offspring DNA methylation at genes involved in neurodevelopment, across the life course. *Molecular Psychiatry*. https://doi.org/10.1038/s41380-024-02752-w