盘点：近期膀胱疾病进展（八）

膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中尿路系统肿瘤组织学分类中膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌，其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌，约占膀胱癌患者总数的90%以上，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌，既往被称为膀胱移行细胞癌。梅斯医学小编整理了近期膀胱疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Eur Urol Focus：NF Kappa B受体激活剂（RANK）的表达与肌层浸润性膀胱癌患者预后的关系

NF kappa B（RANK）受体激活剂途径在免疫细胞功能、淋巴结发育和骨重塑中发挥着重要作用。此外，该途径是癌症相关骨质变化的关键作用因子之一。在多种实体瘤中，成骨细胞和肿瘤细胞分泌的配体RANKL能够激活RANK，促进破骨细胞的成熟。破骨细胞活性的增加促进了生长因子的释放，进而刺激了肿瘤细胞生长。这种骨转移的恶性循环导致骨的稳固性下降，从而引发高风险骨折。有研究表明，RANK在肿瘤细胞中的表达会增加迁移和侵袭，从而促进骨转移的发生。

NF kappa B受体激活剂（RANK）及其配体在T细胞调节和骨转移的发展中具有重要作用，而RANK表达在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）中的作用尚不清楚。

近期，有研究人员评估了RANK表达在MIBC患者中的作用。

研究包括了153名接受根治性膀胱切除术的患者，利用免疫组化评估了良性尿道上皮、MIBC组织和淋巴结转移中的RANK表达。并使用癌症基因组图谱（TCGA）队列的表达数据分析与分子亚型和结果可能的关联。

与正常的尿路上皮相比，RANK的表达在原发肿瘤（P=0.02）和淋巴结转移（P=0.01）中都显著更高。在肿瘤组织中，与器官局限性疾病（p=0.0009）和结节阴性的MIBC（p=0.0002）相比，局部晚期疾病和淋巴结受累患者的RANK表达明显降低。在单变量和多变量分析中，RANK的高表达与更长的复发时间（p=0.0005和0.01）和更好的癌症特异性（p=0.0004和0.007）和总生存率（p=0.002和0.04）有关。在TCGA队列中，RANK的高表达与管腔浸润肿瘤患者较好的结果有关。

综上所述，与良性尿路细胞相比，膀胱癌组织中的RANK表达有所增加，与局部晚期疾病相比，器官局限疾病中的表达更高。RANK的高表达预示MIBC的预后是较好的。但其预后作用在不同分子亚型的肿瘤中是不同的。

【2】Eur Urol Oncol：非肌层浸润性膀胱癌患者的长期随访及与主动监测失败相关的因素

近年来，主动监测(AS)在处理一些进展风险较低的泌尿系统肿瘤方面的应用越来越突出。膀胱癌（BC）是男性中第四大常见的癌症，占所有新诊断癌症的7%。低风险非肌层浸润性BC（NMIBC）约占新诊断的BC病例的50%。尽管大多数NMIBC患者在随访过程中会出现复发，但其中相对较少的患者会发展为MIBC。对于小的、低级别的（LG）肿瘤来说，恶化为MIBC的风险甚至更低。

主动监测（AS）已提议作为经尿道切除术（TUR）的替代方案，适用于选定的低风险复发性非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者。

近期，有研究人员报告了AS患者的长期结果，并调查了与AS失败相关的特征。

研究中，诊断为低级别（LG）pTa/pT1a NMIBC后复发的病例纳入了意大利膀胱主动监测（BIAS）项目。在251例AS事件中，研究人员观察到130例失败（51.8%）。在这些患者中，最终病理显示有25个良性病变（19.2%）和92个LG Ta（70.7%）、12个高等级Ta/T1（9.2%）和1个T2（0.7%）肿瘤。第12、18、24和36月的无治疗概率分别为59.7%、54.5%、46.3%和40.4%。多变量Cox回归模型证实，有多次TUR史的患者（危险比[HR]1.59，95%置信区间[CI]1.01-2.51）和在进入AS时有一个以上病灶的患者（HR 1.63，95%CI 1.05-2.54）遭遇AS失败的可能性更大。

综上所述，他们的结果证实，经过精心挑选的NMIBC患者可以安全地长期进行AS。多次TUR和进入AS时有多个病灶与AS较高的失败风险有关。主动监测已提议作为复发性低风险浅表性膀胱癌患者的手术替代方案，经过精心挑选的患者可以安全地避免或推迟手术。

【3】Eur Urol：抗生素治疗对接受新辅助Pembrolizumab治疗的肌层浸润性膀胱癌患者是否有不利影响？

使用单药免疫检查点抑制剂（ICI）的新辅助免疫治疗（IO）改变了非转移性肌层浸润性膀胱癌（MIBC）围手术期肿瘤治疗的方式。尽管新辅助ICI对大多数膀胱癌组织学类型（包括变异的组织学）是有效的，且不增加手术并发症的负担，但确定可靠的失败预测因素将会使新辅助ICI的实施更加精确。

在局部晚期和转移性恶性肿瘤中，抗生素（ATB）治疗对免疫疗法的疗效有消极影响。近期，有研究人员评估了ATB治疗（使用特定的ATB类药物）并同时进行新辅助治疗pembrolizumab是否影响PURE-01研究中的临床T2-4N0M0膀胱癌患者的病理完全反应（ypT0N0）和无复发生存率（RFS）。

在评估的149名患者中，有48名（32%）接受了ATB治疗。最常使用的ATB类别是氟喹诺酮类（16名患者；33%）。在ATB队列中，7名患者（15%）达到了ypT0N0状态，而没有ATB治疗组有50名（50%；p<0.001）。此外，使用ATB与ypT0N0状态呈负相关（OR 0.18，95%CI 0.05-0.48；P=0.001）。ATB组的24个月RFS率为63%（95% CI 48-83%），而未治疗组为90%（95% CI 83-97）。研究人员发现，使用ATB与较高的复发率有关（危险比[HR]2.64，95%CI 1.08-6.50；P=0.03）。探索性分析显示，使用氟喹诺酮类药物与较高的复发率有关（HR 3.28，95% CI 1.12-9.60；P=0.03）。另外，研究显示，在有意治愈的人群中，ATB的使用和新辅助免疫疗法的疗效之间存在关联，未来的研究需要更好地研究这种关系。

综上所述，癌症免疫疗法的疗效受到一些患者和肿瘤因素的影响，包括抗生素的使用。另外，同时服用免疫治疗药物和抗生素与肌肉浸润性膀胱癌患者较低的完全反应率和无复发生存率有关。这些发现也需要在未来的研究中得到证实。

【4】Eur Urol Focus：影像组学在预测肌层浸润性膀胱癌中的作用

膀胱癌（BCa）是男性第四大常见癌症，也是第八大致死性癌症。膀胱癌患者的正确分期对治疗决策至关重要。在发达国家，大约75%的BCa患者在诊断时表现为非肌层浸润性BCa（NMIBC），而其余大多数病例表现为肌层浸润性BCa（MIBC）。大约10-15%的NMIBC病例最终疾病进展为MIBC。

影像组学是一个科学领域，旨在通过提取大量的定量特征来发展改进医学图像分析方法。影像组学和机器学习技术在预测肌层浸润性膀胱癌（MIBC）方面的成功运用也催生了新的数据。

近期，有研究人员系统地回顾了影像组学技术在预测MIBC方面的诊断表现。

在PubMed和EMBASE数据库中，两名独立评审员对截至2020年7月的相关研究进行了文献检索。元分析是根据《系统回顾和元分析的首选报告项目》指南进行的。纳入标准包括评估影像学模型预测MIBC的诊断准确性评估，并将病理检查作为参考标准。对于偏倚评估，他们使用了诊断准确性研究质量评估-2和影像组学质量评分。加权汇总比例用于计算汇总的敏感性和特异性。采用线性混合模型计算分层汇总接收操作特征（HSROC）。

共纳入了8项研究，包括860名患者。研究结果发现，预测MIBC的敏感性和特异性的汇总估计值分别为82%（95%置信区间[CI]：77-86%）和81%（95%CI：76-85%）。HSROC下的面积为0.88。诊断准确性测量没有相关的异质性（灵敏度和特异性的I2分别=33%和41%），这一点在随后的元回归分析中得到了证实。

综上所述，影像组学在预测MIBC方面显示出很高的诊断性能。尽管方法不同，但影像组学模型的诊断准确性相对均匀。随着进一步的改进，影像组学有可能成为膀胱癌临床管理中的一个有用的辅助手段。

【5】BMC Cancer：按膀胱癌阶段划分的癌症特异性生存以及与生存有关的因素

膀胱癌是仅次于前列腺癌的第二大泌尿生殖系统癌症。欧洲是膀胱癌发病率最高的地区之一，尤其是意大利和西班牙。根据西班牙癌症登记网络（REDECAN）的数据，如果分开考虑结肠癌和直肠癌，膀胱癌是男性第三大最常见的癌症，女性则是第七大最常见癌症。估计的2019年世界调整后的膀胱癌发病率为男性37.7（95%CI：33.6-42.3）/10万居民，女性7.4（5.6-9.6）。2015年，调整后的死亡率为男性10.46/10万居民，女性1.71/10万居民。

目前，关于膀胱癌各期生存率的信息很少，非浸润性膀胱癌的生存率也是如此。近期，有研究人员调查了膀胱癌按阶段的分布情况；确定了膀胱癌按阶段的癌症特异性生存率；鉴定了解释和预测这些癌症的生存可能性和死亡风险的因素。

研究人员通过马洛卡癌症登记处确定了2006年至2011年期间诊断的膀胱癌发病病例。

研究人员收集了以下数据：性别；年龄；诊断日期和方法；根据ICD-O第三版的组织学；诊断时的T、N、M和分期；随访或死亡日期。随访的结束点是2015年12月31日。研究人员进行了多重归因（MI）来评估阶段不明的病例。生存分析中排除了良性或不确定行为的病例。

研究共确定了1914个病例。14%为女性，65.4%为65岁或以上。3.9%没有分期（良性或未确定的行为），11.5%分期不明。在MI之后，37.5%处于Ta期（非浸润性乳头状癌），3.2%处于Tis期（原位癌），34.3%处于I期，11.7%处于II期，4.3%处于III期，9.0%处于IV期。5年后的存活率为76%。各阶段的存活率：Ta期为98%，Tis期为90%，I期为85%，II期为45%，III期为35%，IV期为7%。Cox模型显示，年龄、组织学和阶段（不包括性别）与生存率有关。

综上所述，在非浸润性和浸润性病例中，膀胱癌的生存率随阶段变化很大。非浸润性癌症的比例很高。阶段、年龄和组织学均与生存率有关。