Brain-X综述：降钙素相关肽与持续性角膜痛之间的关联

角膜神经主要为感觉神经，大部分来源于三叉神经的眼支，其次还有来源于颈上神经节的交感神经与其伴行。神经束通过角巩膜缘进入周边角膜形成角膜缘神经丛，随后神经纤维垂直于角膜缘通过角膜基质进入角膜并形成小分支，最终到达角膜上皮中心。角膜神经受到刺激会引起瞬目反射和促进泪液产生，还可以通过释放营养因子维持眼表稳态。角膜上皮和基质细胞也能产生神经营养因子调节神经纤维的生成、分化和成熟。神经生长因子（Neural Growth Factor，NGF）是近年来被广泛关注，参与促进角膜损伤愈合、减轻角膜新生血管和炎症，用于治疗中、重度神经营养性角膜病变的营养因子。表皮生长因子（EGF）、神经胶质细胞源性的神经营养因子（GDNF）、脑源性神经营养因子（BDNF）等也参与角膜上皮-神经的相互作用。

角膜包括机械痛觉感受器、冷感受器和多模态痛觉感受器，多模态痛觉感受器表达最丰富，容易被多种刺激（机械、热、化学等）激活，并释放不同的神经递质。感觉神经主要表达降钙素基因相关肽(CGRP)和P物质(SP)，交感神经主要表达去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）和神经肽Y （NPY），还有很多未知神经肽和神经递质的功能需要进一步验证。

角膜疼痛是由不同性质的刺激(机械性、化学性和热性)影响痛觉感受器产生，经过三叉神经节到达大脑皮层被感知。角膜疾病或损伤不会完全使角膜神经消融，伤口周边的炎性环境使剩余的神经纤维更敏感。短期疼痛可以通过激活瞬目和流泪反射保护角膜，还可以通过释放感觉神经肽刺激伤口愈合。长时间疼痛刺激会改变角膜神经形态以及三叉神经节和大脑离子通道和受体表达，导致神经元功能障碍。

持续性角膜痛（PCP），特别是三叉神经的中枢致敏机制，涉及偏头痛、角膜痛和三叉神经痛等。角膜具有致密的感觉神经支配，反复的角膜神经性疼痛与三双侧神经中枢致敏有关，从而诱发PCP。目前已知，降钙素相关肽（CGRP）参与角膜疼痛传导、损伤保护和免疫稳态，高水平的CGRP维持角膜疼痛感知并保护角膜上皮细胞。然而，持续高水平的CGRP会引起角膜神经和三叉神经的超敏反应，从而导致PCP。CGRP相关药物可有效改善三叉神经致敏性，缓解中枢致敏性相关疼痛（PCP、偏头痛和三叉神经痛）。因此，探讨CGRP在PCP疼痛致敏中的作用机制，能在疼痛感知研究领域发挥重要角色，并有可能改善PCP患者的生活质量，并加强对CGRP在角膜疼痛中双重作用的认识。

近日，来自福建医科大学第二附属医院眼科Wanzhu Chen团队在Brain-X（交叉脑科学）期刊发表了题为“Calcitoningene-related peptide and persistent corneal pain: A trigeminal nerve sensitization perspective”的综述文章，论述了CGRP在角膜痛觉，特别是三叉神经敏感和PCP中的双重作用。文章阐明了CGRP的保护作用，包括疼痛感知、对角膜上皮细胞的抗凋亡作用和维持角膜免疫稳态，然后讨论了PCP诱导三叉神经致敏的机制，以及CGRP在诱导三叉神经致敏和PCP中的作用。

首先，文章描述了CGRP与角膜疼痛之间的内在联系，包括CGRP引起疼痛的机制机理，即CGRP参与了慢性疼痛的进展和疼痛感知信号的中枢传导。在角膜疼痛中，角膜损伤后三叉感觉神经中CGRP的动态转运增加，神经节中CGRP的升高与角膜疼痛有关，CGRP水平与角膜疼痛程度呈正相关。角膜瞬时受体电位通道亚家族v成员1 (TRPV1)与局部CGRP水平呈正相关，或因为CGRP参与了痛觉转导。另外，高CGRP水平与角膜疼痛相关受体的高表达也密切相关。

随后，文章叙述了CGRP在角膜保护中的作用，CGRP是角膜感觉神经中的一种神经肽，可使上皮伤口的愈合率提高25%，并调节肥大细胞介导的角膜上皮恢复。此外，感觉神经元释放的CGRP能够促进角膜上皮细胞的粘附，进而有助于角膜上皮的形成。此外，高CGRP水平有助于角膜微环境中的免疫平衡。CGRP相关的神经元激活对于抑制先天淋巴细胞表达和维持2型免疫机制的稳态至关重要。房水中的CGRP能抑制巨噬细胞产生NO，并阻止巨噬细胞DNA合成和集落刺激因子诱导的巨噬细胞集落形成。CGRP抑制巨噬细胞和树突状细胞的能力，减少促炎因子的释放和T细胞过度活化；另外，CGRP还能抑制中性粒细胞募集和吞噬细胞的杀伤能力。

接下来，作者从三叉神经相关性疼痛的解剖学特征，持续性角膜痛和三叉神经过敏以及偏头痛和三叉神经痛的角膜异常这三个层次，叙述了角膜疼痛和三叉神经过敏之间的关联；最后，文章列举了在治疗持续性角膜疼痛中靶向CGRP的药物。在该部分中，文章讨论了CGRP在三叉神经致敏中的作用，然后基于该机制，作者讨论了各种靶向药物的作用原理和相关疗效。

综上，持续性高水平的CGRP是导致三叉神经中枢致敏和异常角膜痛觉的原因之一，CGRP是角膜神经/三叉神经致敏的重要神经肽。因此，以CGRP抗体为基础的药物与常规药物联合治疗角膜疼痛，可能更加有效。

原始出处：

Xiaoping Hong,  Fadian Ding,  Jie Xiong,  Yuyu Wu,  Wanzhu Chen. Calcitonin gene-related peptide and persistent corneal pain: A trigeminal nerve sensitization perspective. Brain-X. 2023; 1:e48. https://doi.org/10.1002/brx2.48