SCI TRANSL MED：成骨不全症基因重大发现
2017-06-30 cailingrui MedSci原创
Joeng等人研究了成骨细胞中的Wnt1信号，并发现了Wnt1缺陷小鼠中可以有效改善骨骼质量降低的药物作用靶点。研究人员采用了被称作“摇动小鼠”（swaying mouse）作为实验材料，这种小鼠本身就带有Wnt1突变，再通过骨特异性Cre-Lox系统进行有条件的Wnt1敲除和过表达。Wnt1在晚期成骨细胞和骨细胞中的缺失会导致自发性骨折，成骨细胞活性降低，并导致骨质量下降。相比之下，体内/体外试
尽管外表看起来几乎没有任何变化，我们的骨骼本身是在不断重塑的。成骨细胞是一种嵌在矿化骨基质上的细胞，可以检测机械应力并与骨表面的细胞相通。表面细胞包括了可以生成骨骼的成骨细胞和重吸收骨骼的破骨细胞。这种严格可控系统的不平衡就会导致成骨不全，进而引发骨折的风险。一个极端的例子是成骨不全症，这是一种极为罕见的遗传病，患者可能在日常生活中稍不注意就骨折了。WNT1基因上的一个纯合功能缺失突变会导致严重的成骨不全症，同样在WNT1基因上的一个杂合突变会导致早发型骨质疏松症。WNT1基因在多个组织中表达，在骨细胞中的表达量相对较低。因此，WNT1基因如何控制骨骼质量的作用机制到目前为止尚未探明。
Joeng等人研究了成骨细胞中的Wnt1信号，并发现了Wnt1缺陷小鼠中可以有效改善骨骼质量降低的药物作用靶点。研究人员采用了被称作“摇动小鼠”（swaying mouse）作为实验材料，这种小鼠本身就带有Wnt1突变，再通过骨特异性Cre-Lox系统进行有条件的Wnt1敲除和过表达。Wnt1在晚期成骨细胞和骨细胞中的缺失会导致自发性骨折，成骨细胞活性降低，并导致骨质量下降。相比之下，体内/体外试验中Wnt1的过表达都会导致成骨细胞活性增加，骨矿化程度增加。 另外，实验涉及到mTOR复合物I作为Wnt1诱导的成骨细胞分化和矿化的介质。所有这些数据都表明，骨细胞中Wnt1信号传导的缺失会导致成骨不全症的表型。
骨硬化蛋白是一种由骨细胞分泌的蛋白，它可以阻止WNT配体和它们的成骨细胞受体结合。对Wnt1缺陷的摇摆小鼠进行抗硬化蛋白抗体治疗，可以部分恢复骨骼矿化程度和骨骼强度，将自发性骨折率由90%降低到12.5%。
原始出处：
Ashley H. Shoemaker. Strengthening brittle bones. Science Translational Medicine. 28 Jun 2017:Vol. 9, Issue 396, eaan6730
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