汇总：近年来高尿酸血症研究进展
2017-03-06 MedSci MedSci原创
我国高尿酸血症呈现高流行、年轻化、男性高于女性、沿海高于内地的趋势。据估算，全国人口的10%患高尿酸血症，而沿海和经济发达地区高尿酸血症的患病率甚至高达20%以上，我国高尿酸血症的患病率已经高于糖尿病的患病率。发病特点尤其以男性为主、特点“重男轻女”。由于患者无临床症状，往往不引起患者的注意，忽视了治疗。本文小编为大家整理汇总了近年来高尿酸血症相关研究进展，与大家分享。【1】Am J Med：
我国高尿酸血症呈现高流行、年轻化、男性高于女性、沿海高于内地的趋势。据估算，全国人口的10%患高尿酸血症，而沿海和经济发达地区高尿酸血症的患病率甚至高达20%以上，我国高尿酸血症的患病率已经高于糖尿病的患病率。发病特点尤其以男性为主、特点“重男轻女”。由于患者无临床症状，往往不引起患者的注意，忽视了治疗。本文小编为大家整理汇总了近年来高尿酸血症相关研究进展，与大家分享。
高尿酸血症和痛风与心血管风险增加有关。别嘌呤醇是一种有效的降尿酸药物。降低尿酸的别嘌呤醇是否能改善高尿酸血症患者发生心血管风险尚不清楚。
目标：在一项观察研究中，探讨别嘌呤醇对高尿酸血症患者心血管预后的影响。
方法：研究者收集了丹麦菲英郡1992年到2010年间，高尿酸水平（≥6mg/dl）的患者。研究者联系了四个登记处；所有血液样本，医院住院和门诊患者，所有报销处方及死亡原因。研究者识别应用别嘌呤醇的患者，应用倾向性评分将其与相似尿酸水平但未进行降尿酸治疗的患者进行1:1配对。应用竞争风险回归模型计算HR值，相对于抗血小板试验协作的复合终点（心肌梗死、中风或心血管死亡）及各种原因死亡。
结果：65971名高尿酸血症患者， 7127例应用别嘌呤醇治疗。在倾向评分匹配队列研究中发现：与未应用别嘌呤醇治疗的患者，应用别嘌呤醇治疗的主要预后的HR值为0.89（95%CI 0.81 - 0.97）。各种原因死亡的相应HR值0.68（95%CI 0.62 - 0.74）。
结论：别嘌呤醇治疗可以降低高尿酸血症患者发生心血管疾病的风险。
研究者在中国进行了一项横断面研究，探究中国人群膳食里锌摄入量和高尿酸血症的关系。该研究共纳入了 5168名≥40岁人群，其中2697名男性和2471 名女性。
研究者通过经验证半定量食物频率问卷调查评估研究对象锌摄入量；高尿酸血症定义为男性尿酸 ≥416 µmol/L 或女性尿酸 ≥360 µmol/L。
研究数据显示，对于男性，高尿酸血症发生率为22.9%。对年龄、BMI、能量摄入等进行校正后，与锌摄入量位于最低五分位数的比较，各摄入量情况与高尿酸血症风险如下(p for trend=0.03)：锌摄入量位于第二五分位数：OR 0.68 (95% CI 0.45 to 0.92)；第三五分位数：OR 0.63 (95% CI 0.45 to 0.89)；第四五分位数：OR 0.68 (95% CI 0.46 to 1.00)；最高五分位数：OR 0.55 (95% CI 0.35 to 0.87)。
通过多因素校正模型后，与锌摄入量位于最低五分位数的比较，各摄入量情况与高尿酸血症风险均有不同程度的下降(p for trend=0.064)：锌摄入量位于第二五分位数：下降0.71倍，OR 0.71 （95% CI 0.52 to 0.98)；第三五分位数：下降0.64倍，OR 0.65 （95% CI 0.44 to 0.94)；最高五分位数：下降0.55倍，OR 0.56（95% CI 0.32 to 0.97) 。
对于女性，高尿酸血症的发生率为10.0%，不管校不校正相关因素，均没有发现锌摄入量与高尿酸血症之间的相关性。
研究结果表明，对于中老年男性，锌的摄入量与高尿酸血症的发生风险呈负相关，该联系对于女性并不成立。尤其是校正年龄、BMI、能量摄入后相关性尤为显著；对进一步混杂因素如维生素C摄入量、饮酒情况、营养供应情况进行校正后，该相关性依旧存在。
尿酸是人类嘌呤化合物代谢的终末产物，嘌呤代谢紊乱可增加高尿酸血症的发生率，在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L，女性局于360μmol/L，即称为高尿酸血症（hyperuricemia）。
最近的13项流行病学研究也评价了血尿酸水平与慢性进展性肾病之间的关系，其中8项研究证实了血尿酸与肾病进展相关。
在规模最大的1项研究中，随访对象为美国肾病数据库系统的177570例患者，随访时间长达25年，研究发现，血尿酸水平增高的患者发生慢性肾脏病（CKD）的风险是尿酸正常患者的2.14倍。
同样，在人群动脉粥样硬化危险性试验中，血尿酸每增高59.5μmol/L，CKD发生的风险增加7%~11%。Liu等的1项研究选取了788例接 受了冠脉造影但肾功能正常的受试患者，将其分成高尿酸血症组和血尿酸正常范围组，研究表明高尿酸血症是患者发生急性肾损伤的高危因素，并且大部分患者需要 肾脏替代治疗。
在国内，高尿酸血症患者中，并发肾病的发生率达15.1%，而血尿酸正常的人群高尿酸血症肾损害的发生率仅为2.9%。上述流行病学研究在很大程度上都说明高尿酸血症是肾脏疾病发生的一个重要危险因素。
我们课题组致力于CKD发生机制研究，在表观遗传、细胞信号通路调控CKD进展方面做了部分工作，近期我们更加关注高尿酸血症肾脏损害发生机制及防治研究。因此，本文将针对高尿酸血症形成的病因及高尿酸血症肾损害的发生机制研究的最新进展作一综述。
东南大学医学院附属中大医院肾脏病研究所刘必成教授等开展的一项全国性横断面调查研究表明，我国8.4%的成年人存在高尿酸血症，城市患病率明显高于农村，男性患病率高于女性。
2009～2010年中国成年人慢性肾脏病调查研究为一项全国性的横断面调查，采用随机、多阶段、分2层抽样的方法进行调查。研究者从中入选36 348例受试者数据，以血尿酸水平≥416.0 μmol/L（ 7.0 mg/dl）和≥357.0 μmol/L（6.0 mg/dl）分别诊断男性和女性高尿酸血症。
结果显示，我国成年人中高尿酸血症校正患病率为8.4%，男性和女性中分别为9.9%和7.0%，城市患病率是农村的2倍以上（14.9%与6.6%，P<0.01）。研究者发现，在人均收入较高的地区，高尿酸血症患病率升高。
多元回归分析显示，估算肾小球滤过率与高尿酸血症负相关，而饮酒、体质指数和血甘油三酯水平则与高尿酸血症正相关。与高尿酸血症相关的因素还包括年龄、性别、教育程度、居住地区和经济发展情况。Logistic回归分析表明，上述相关因素综合起来对高尿酸血症的预测价值更高。
【5】FDA批准阿斯利康痛风药物Lesinurad治疗痛风相关高尿酸血症
FDA批准阿斯利康痛风药物 Lesinurad(Zurampic) （200mg/d）与黄嘌呤氧化酶抑制剂 (XOI)一起用于治疗痛风相关高尿酸血症。Lesinurad 可尿酸的排泄，减少其生成。
控制高尿酸血症是痛风长期治疗的重中之重，Zurampic为数百万一生中可能出现痛风的人群提供了一种新的治疗选择。
痛风表现为突然发生的关节剧烈疼痛和肿胀，最常见于大脚趾。在美国有160万名痛风患者，其中85%为男性。高尿酸血症患者中只有一部分会发展为痛风。
三项随机安慰剂对照试验评估了lesinurad+XOI的安全性和有效性，涉及1537名参与者，试验长达12个月。试验结果显示药物治疗组与对照组相比，血尿酸水平下降。不良反应包括头痛、血肌酐增加、胃食管返流疾病等。如果不联合XOI或使用较大剂量lesinurad会增加急性肾功衰风险。
FDA顾问委员在10月份建议批准该药物上市,但一些成员对药物的安全性表示担忧。与安慰剂相比，400mg的lesinurad剂量会导致不良事件、严重不良事件、肾功能不良事件、主要心血管不良事件和死亡风险增加。
最后批准200mg的药物剂量，该剂量下严重不良事件发生率较低，被认为是安全的。
【6】ADA 2013：许樟荣发现中国2型糖尿病合并高尿酸血症的临床特点
研究指出中国2型糖尿病和高尿酸血症合并患者的胰岛素抵抗、血脂异常更明显，e-GFR更低。男性和女性患者中影响BUA水平的因素并不相同。
4099名中国2型糖尿病(T2DM)患者，根据正常或异常血尿酸(BUA)水平分为2组，A组为高尿酸血症(男性420 umol/l以上，女性357 umol/l以上)，B组为正常血尿酸水平，根据BUA水平从低到高分为5个亚组。同时，根据患者的年龄分为8组(从40到70岁，每5年为1组)。对各组的高尿酸血症患病率、BMI、WHR(腰围和臀围比)、血压(BP)和其他参数进行比较。
男性的BUA水平明显比女性高。男性和女性的BUA水平随着年龄的变化明显不同，男性的BUA水平随年龄增长逐渐下降，但超过65岁后随年龄增长逐渐升高。女性的BUA水平和年龄呈平行变化，尤其是从50岁往后。与高尿酸血症血症女性患者相比，男性患者的年龄要年轻6岁，糖尿病的病程更短(比女性短12个月)，且BMI和高密度脂蛋白(HDL-C)水平较低，WHR和甘油三酯(TG)水平较高。
高尿酸血症患者空腹和餐后血糖较低，糖尿病化血红蛋白(HbA1c)和肾小球滤过率(e-GFR)较低，空腹和餐后胰岛素水平较高，胰岛素抵抗更明显，血TG、尿素氮(BUN) 和肌酐水平更高。
在男性患者，与尿酸正常者相比，高尿酸血症患者的血压、脉压、总胆固醇(TC)以及尿白蛋白(Alb)/肌酐(Cr)尿比值显著升高。在女性患者中，有无高尿酸血症之间无此差别。Logistic回归分析提示在男性患者中，BUA水平和BMI、TG、Alb/Cr比值具有正相关性，和HbA1c 及e-GFR负相关。在女性患者中，BUA水平和BMI、TG和HDL-C具有正相关性，和e-GFR负相关。
糖尿病和高尿酸血症合并患者的胰岛素抵抗、血脂异常更明显，e-GFR更低。男性和女性患者中影响BUA水平的因素在某些方面是不同的。
随着经济发展、人口老龄化及老年性疾病增多，高尿酸血症和痛风发病率增高已成为全球问题。2016年3月19日，在第七届肥胖与糖尿病论坛上，中山大学孙逸仙纪念医院李焱教授就高尿酸血症和痛风的循证研究进展、减重治疗、降尿酸药物治疗等发表了精彩见解。
高尿酸血症（即男性血尿酸＞420μmol/L，女性＞360μmol/L）的危害和争议
高尿酸血症与心血管疾病、肥胖、胰岛素抵抗等密切相关，以前被视为代谢综合征的一个组分，然而，近几年，高尿酸血症是否是代谢综合征的组成部分存在争议。现在尚不确定高尿酸血症与其他心血管疾病的关系究竟属于伴随现象还是因果关系。高尿酸血症究竟是否需要治疗以及高尿酸血症高到多少水平需要治疗也尚存争议。
目前，高尿酸血症所能确定的最大危害是痛风性关节炎的急性发作，因为与高尿酸血症不同，痛风发作是“看得见”、“摸得着”的。至于干预高尿酸血症是否可以减少或防止肾脏损伤及心血管疾病等，尚缺乏前瞻性研究的支持。一些循证医学证据发现，在已经伴有肾损害的人群中降尿酸治疗可使肾功能得到部分恢复，但这方面证据还不是非常充分。有专家认为，鉴于高尿酸血症有潜在的肾损伤风险，故应积极治疗将尿酸降至正常范围以下，这可能会对预防未来肾损害的发生有所帮助。也有专家认为，目前并无证据显示降低尿酸可减少肾脏疾病。因此，目前，这方面的意见尚不统一。未来，希望能有循证医学证据阐明降低尿酸到底能否减少肾损害及其他危害。
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