Nat. Commun：CHK1抑制剂普瑞色替在BRCA野生型铂类耐药复发性高级浆液性卵巢癌中的多组队列II期试验

BRCA野生型铂类耐药复发性高级浆液性卵巢癌患者治疗选择有限，急需新的治疗方法，铂类耐药复发性卵巢癌的一个分子特征是复制应激水平升高，而ATR/CHK1信号通路在此过程中起关键作用，因此ATR/CHK1抑制剂可能成为治疗这类癌症的新策略，既往有研究报道了CHK1抑制剂普瑞色替在BRCA野生型铂类耐药复发性高级浆液性卵巢癌患者中的活性，促使开展了该项多组队列II期试验，以进一步验证普瑞色替的临床活性并探索其响应和耐药的生物标志物，CCNE1扩增曾被研究作为预测ATR/CHK1抑制剂疗效的生物标志物，但其临床预测价值仍需进一步验证，该研究旨在验证普瑞色替在铂类耐药BRCA野生型高级浆液性卵巢癌患者中的临床活性，并探索其响应和耐药的分子特征。

方法

该研究纳入了49名BRCA野生型铂类耐药复发性高级浆液性卵巢癌患者，其中24名为可进行活检的患者（队列5），另外25名不可进行活检的患者（队列6），所有患者接受静脉注射普瑞色替单药治疗，剂量为105 mg/m2，每2周为一个周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应，研究的主要终点为根据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性评估和进展生存期（PFS）。生物标志物分析：对队列5的活检样本进行基因组测序和转录组测序，以探索与普瑞色替疗效相关的生物标志物。

研究结果

在可评估的39名患者中，普瑞色替的ORR为30.8%，DCR为56.4%，中位PFS为5个月，高级浆液性卵巢癌患者中，普瑞色替疗效与CCNE1扩增或过表达无关，与无临床获益的患者相比，临床获益的患者表现出较高的POLE和POLA1 mRNA水平，转录组分析发现，与DNA复制相关的基因在无临床获益的患者中富集，预临床研究发现，抑制POLA1与普瑞色替具有协同作用，可逆转普瑞色替耐药。这些结果证实了普瑞色替在铂类耐药BRCA野生型高级浆液性卵巢癌患者中的临床活性，并揭示了其响应和耐药的分子机制。

安全性

常见毒性反应：主要表现为血液学毒性，包括中性粒细胞减少（85.7%）、白细胞减少（77.6%）、淋巴细胞减少（46.9%）、血小板减少（40.8%）、贫血（30.6%）和发热性中性粒细胞减少（12.2%）。在第一周期第8天检查绝对中性粒细胞计数最低点，并在必要时给予粒细胞集落刺激因子以避免治疗延迟或剂量减少。剂量调整：出现3-4级血小板减少症持续时间超过7天或任何级别的血小板减少需要输血者，需将剂量减少至80 mg/m2，然后进一步减少至60 mg/m2。停药标准：任何级别的中性粒细胞减少症持续时间不超过7天且无发热无需停药。总体而言，普瑞色替的安全性可控，血液学毒性在预期范围内，可以通过相应的管理措施进行控制。

结论

普瑞色替可能是BRCA野生型铂类耐药复发性高级浆液性卵巢癌患者的一个有价值的治疗选择，进一步的研究正在探索基于生物标志物筛选的普瑞色替治疗。

原始出处

Giudice, E., Huang, TT., Nair, J.R. et al. The CHK1 inhibitor prexasertib in BRCA wild-type platinum-resistant recurrent high-grade serous ovarian carcinoma: a phase 2 trial. Nat Commun 15, 2805 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-47215-6.