Alzheimers Dementia：血液中特定指标，和大脑病理改变，息息相关

阿尔茨海默病（AD）和血管对认知障碍和痴呆的贡献（VCID）常常是痴呆患者的合并症。目前，这些疾病是通过认知评估和神经影像学研究来诊断的。诊断通常是在疾病的过程中进行，因为患者往往在淀粉样病理开始发展多年后才显示出认知能力下降。基于血液的疾病生物标志物只是在最近几年才成为可能，因为我们以前缺乏必要的灵敏度来准确测量相关的生物标志物。最近，技术的发展使得使用单分子酶联免疫吸附试验（SiMoAs）测量皮克/毫升的浓度更加可靠。然而，这些新的基于血液的生物标志物和神经病理学评估的疾病之间的关系仍然不清楚。

目前AD的神经病理学评估标准是2012年美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默氏症协会（"ABC"）指南，其中包括三种病理措施。A "部分，即Thal分期，评估了淀粉样β（Aβ）斑块的分布，注意到从新皮质脑区到脑干和小脑的进展情况。B "部分，即Braak分期，评估神经纤维缠结（NFTs）的分布，因为它们从内皮层向新皮层发展。C "部分，即建立阿尔茨海默病登记处联盟（CERAD）的分数，评估了新皮层中神经元斑块的密度。这些分数共同描述了AD神经病理变化（ADNC）的发生程度。在临床上，更严重的神经元斑块（"C"）和NFT评级（"B"）已被反复证明与认知障碍和痴呆有关9。虽然正电子发射断层扫描（PET）神经成像已被证明可以识别体内的大脑淀粉样蛋白和tau，但它仍然是昂贵的，而且对大多数人来说是不可及的。

VCID包括影响认知的多种脑血管病变，如动脉硬化、脑淀粉样血管病（CAA）和微梗塞。在临床上，脑小血管疾病（cSVD）是VCID的一个亚型，以动脉硬化和微梗死为特征，根据磁共振成像上看到的白质增生（WMH）来诊断。这些病变可由神经病理学家在尸检时进行评估，并以不同方式进行评分。例如，动脉硬化和CAA可以从无到有进行评分，而梗死通常在整个大脑的多个采样区进行统计。

脑脊液生物标志物可作为诊断和预后指标，协助医生进行决策，对快速发展的痴呆症治疗至关重要。目前，有几种脑脊液（CSF）生物标志物可用于临床评估Aβ42、Aβ40和tau水平，它们与观察到的AD神经病理学很相关。然而，收集CSF的程序，即腰椎穿刺，对许多病人来说仍然是侵入性的，而且令人恐惧。

血浆和血清生物标志物，如Aβ42与Aβ40的比率；磷酸化tau（p-tau）181，一种tau的磷酸化外显子；以及胶质纤维酸性蛋白（GFAP）已经使用SiMoAs和超灵敏免疫测定进行了研究。这些研究显示，血浆和脑脊液中的生物标志物水平之间存在正相关，而且AD患者和对照组之间存在明显差异。具体来说，与对照组相比，AD患者的血浆中Aβ42与Aβ40的比率已被证明是降低的。血清中测量的GFAP也被证明可以区分AD患者和认知正常的对照组。研究还表明，血浆p-tau181不仅与tau PET内皮层标准化摄取值比（SUVR）呈正相关，而且与基于SUVR的Aβ PET阳性患者明显相关。VCID的血浆生物标志物开发不如AD发达，但正在迅速赶上，这在很大程度上是由于2016年成立的MarkVCID联盟。MarkVCID的目标是在一个多中心队列中识别和验证VCID的液体和神经影像生物标志物。

血浆生物标志物比神经影像学要便宜得多，患者更容易获得，而且它们是微创的。

藉此， 美国肯塔基大学的ZacharyWinder等人，评估了在生命的最后两年测量的一组基于血浆的血管生成、炎症和神经退行性生物标志物与尸检时观察到的AD和VCID的神经病理学特征之间的关系。研究参与者来自肯塔基大学阿尔茨海默病研究中心（UK-ADRC）的纵向队列研究。

血浆样本用数字免疫分析法进行分析，病理评估由肯塔基大学阿尔茨海默病研究中心的神经病理学家进行。通过比例赔率和逻辑回归估计血浆标志物与神经病理学的关系，并对年龄进行调整。

他们纳入的病例（N = 90）显示tau/淀粉样β（Aβ）42比率、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、血管内皮生长因子A（VEGF-A）和胎盘生长因子（PlGF）的增加与AD神经病理变化水平的提高呈正相关。

而Aβ42/Aβ40比率的提高呈反相关。

较高的PlGF、VEGF-A和白细胞介素6与慢性脑血管病呈反相关，而Aβ42/Aβ40比率呈正相关。

这些发现为继续研究血浆生物标志物作为AD和VCID病理的临床筛选工具提供了支持。

原文出处：
[Winder Z, Sudduth TL, Anderson S, et al. Examining the association between blood‐based biomarkers and human post mortem neuropathology in the University of Kentucky Alzheimer’s Disease Research Center autopsy cohort. Alzheimer’s & Dementia. Published online March 10, 2022:alz.12639. doi:10.1002/alz.12639](https://doi.org/10.1002/alz.12639)