Cell Mol Life Sci：蛋白激酶D抑制剂CRT0066101通过在G2 / M阻断细胞周期抑制膀胱癌细胞体外和异种移植物的生长。
2017-11-06 fengxiangxin MedSci原创
在本研究中，作者发现CRT0066101在体外抑制了四种膀胱癌细胞系的增殖和迁移，并且证明CRT0066101能够阻断膀胱癌小鼠侧腹异种移植模型中肿瘤的生长。
蛋白激酶D（PKD）家族蛋白质是肿瘤生长、发育和进展的重要调节因子。 PK0066101是PKD的抑制剂，在多种癌症中具有抗肿瘤活性。然而，CRT0066101在膀胱癌中的作用和机制尚不清楚。在本研究中，作者发现CRT0066101在体外抑制了四种膀胱癌细胞系的增殖和迁移，并且证明CRT0066101能够阻断膀胱癌小鼠侧腹异种移植模型中肿瘤的生长。
为了进一步评估PKD在膀胱癌中的作用，在肿瘤基因组图谱 (TCGA)数据库中，作者发现三种PKD亚型中的PKD2在8种膀胱癌细胞系和尿路上皮癌组织中高度表达。另外，研究者惊奇的发现，短发夹RNA（shRNA）介导的PKD2的敲除在体外和体内均显著抑制了膀胱癌的生长和侵袭，这提示该化合物在膀胱癌中的作用是通过抑制PKD2介导的。CRT0066101处理的膀胱肿瘤外植体中磷酸-PKD2的水平显著降低证实了这一观点。
此外，流式细胞术进行的细胞周期分析显示CRT0066101处理或PKD2沉默膀胱癌细胞后，膀胱癌细胞被阻滞于G2 / M期，伴随着细胞周期阻滞的发生，细胞周期蛋白B1、CDK1和磷酸化CDK1（Thr161）水平降低，p27Kip1和磷酸化CDK1（Thr14 / Tyr15）水平增加。
此外，CRT0066101下调了Cdc25C的表达，使得CDK1去磷酸化/激活；但检查点激酶Chk1的活性被增强了，这使得Cdc25C磷酸化/失活，进而抑制了CDK1。最后，作者发现CRT0066101提高了Myt1，Wee1，磷酸化Cdc25C（Ser216），Gadd45α和14-3-3蛋白的水平，这些蛋白质都能降低CDK1-细胞周期蛋白B1复合物的活性。
这些新发现提示：CRT0066101通过诱导G2 / M细胞周期阻滞而抑制PKD2，进而抑制膀胱癌的生长。
原始出处：
Li QQ， Hsu I， Sanford T.et al.Protein kinase D inhibitor CRT0066101 suppresses bladder cancer growth in vitro and xenografts via blockade of the cell cycle at G2/M.Cell Mol Life Sci. 2017 Oct 25. doi： 10.1007/s00018-017-2681-z.
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