2023年美国神经病学学会新兴科学年会: PROOF-HD关键3期研究的最重要结果

普利多匹定可改善亨廷顿舞蹈症（Huntington’s Disease, HD患者和HD的动物模型的运动功能。尽管其运动效果最初归因于其对多巴胺受体的低亲和力拮抗作用，但是在大鼠中体内PET研究表明，行为相关剂量的普利多匹定占据σ-1受体(S1R)，而非多巴胺D2/D3R。S1R是配体操作的伴侣蛋白，其在线粒体相关的内质网膜(MAM)处富集，支持若干细胞防御和存活路径。S1R调节多种细胞机制，包含上调抗凋亡基因、减少小胶质细胞激活、减少活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)的产生以及增加营养因子的分泌。

普利多匹定是一种耐受性好、口服小分子选择性S1R抑制剂。人PET成像表明，临床相关剂量（45mg bid）普多匹定具有可选择性和强大的S1R表达。在临床前模型中，普利多匹定对S1R的激活可恢复线粒体内质网膜（MAM）的完整性，并改善HD受损的下游细胞通路，从而发挥神经保护作用。

Prilenia Therapeutics的Y Paul Goldberg等通过总功能能力（total functional capacity, TFC）测定评估每日两次45 mg普利多匹定对亨廷顿舞蹈症（Huntington’s Disease, HD）临床进展的有效性和安全性。

在2期研究中，普利多匹定45mg bid在52周（预先指定的探索研究终点）时对TFC的作用优于安慰剂。Post-hoc分析表明该效应由轻中度HD患者（TFC 7-13，△1.16， p=0.0003）驱动，TFC维持与血浆NfL水平年度稳定性有关（△基线变化log2 pg/mL NfL -0.06 VS +0.1安慰剂组）

PROOF-HD 是多中心、双盲、安慰剂-对照，3期研究，评估HD患者普利多匹定 45mg bid的效果。主要终点是基线到65周的TFC变化，次要终点包括65周综合UHDRS，无TFC下降、Q-motor和总运动评分变化患者比例。血浆NfL水平是探索性研究终点。

该研究招募了499名HD患者，PROOF-HD于2021年10月提前完成了499名患者的入组。截至2023年1月12日，低脱落率（42/499,8.4%）与普利匹定良好的耐受性和安全性一致。

目前该研究仍在进行中。

原文出处

Topline results of the PROOF-HD pivotal phase 3 trial: Pridopidine’s Outcome on Function in Huntington Disease. https://www.aan.com/siteassets/home-page/conferences-and-community/annual-meeting/abstracts-and-awards/2023-emerging-science-abstracts.pdf