PNAS：南方医科大学毕恩广团队研究表明IFN-γ诱导的I型干扰素应答网络通过IRF7增强th17来源的Th1细胞的抗肿瘤功效

在癌症免疫治疗中，CD4+ T细胞的重要性正逐渐受到重视。特别是同时共表达辅助性T细胞1型（Th1）和Th17标志物的特定CD4+ T细胞亚群展现出了显著的抗肿瘤潜力。然而，这些细胞的分化及其后续抗肿瘤反应的潜在机制尚未完全阐明。

2024年11月14日，南方医科大学毕恩广，徐啊白和Yu Hu共同通讯在PNAS 在线发表题为 “Augmenting antitumor efficacy of Th17-derived Th1 cells through IFN-γ-induced type I interferon response network via IRF7” 的研究论文。该研究通过对单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据的再分析，在肿瘤组织中发现了Th171细胞的存在。随后的轨迹分析显示，这些Th171细胞最初在Th17条件下被激活，然后转化为分泌IFN-γ的细胞。

沿着体内Th171细胞的分化轨迹，研究人员成功建立了体外Th171细胞培养体系。转录组分析显示，体外生成的Th171细胞与肿瘤浸润性Th171细胞在基因表达上具有高度相似性。Th171细胞展现出比Th1或Th17细胞更强的抗肿瘤反应。此外，基于Th171的嵌合抗原受体T细胞（Th171 CAR-T）在消灭实体瘤方面表现出更高的效率。值得注意的是，Th171细胞显示出早期耗竭表型，同时保留干性特征。在机制上，Th171细胞通过依赖细胞外基质蛋白1（ECM1）的途径表现出更快的迁移能力，并在肿瘤中更高效地积累。此外，研究表明，IFN-γ通过上调IRF7促进I型干扰素反应网络和ECM1表达，同时降低了Th171细胞的耗竭状态。综上所述，该研究将Th171细胞定位为改进针对实体肿瘤免疫治疗的理想候选者，为开发更有效的癌症治疗策略提供了新思路。

过继性T细胞转移（ACT）在治疗血液系统疾病患者方面展现了显著疗效，目前也在针对实体瘤开展广泛的临床试验。然而，迄今为止，实体瘤的治疗效果仍然有限。主要障碍之一在于体外扩增的T细胞通常表现为终末分化和耗竭状态，主要原因是扩增过程中使用的高浓度白介素-2（IL-2）。转移后的细胞在回输后往往难以长期存活。因此，科学家正积极探索改善体外扩增T细胞质量和功能的策略，以克服这一挑战。

近年来，单细胞RNA测序（scRNA-seq）等新技术揭示了肿瘤浸润T细胞中稀有但独特的亚群，这些亚群在清除癌细胞中具有关键作用。然而，分离这些稀有T细胞或在体外将其分化用于ACT仍面临重大挑战。CD4+ T细胞因其在免疫检查点抑制疗法和过继性T细胞治疗中控制肿瘤生长的能力而备受关注。除帮助CD8+ T细胞外，CD4+ T细胞的其他作用机制也被揭示，例如细胞毒性CD4+ T细胞直接杀死肿瘤（在抗PD-L1治疗的转移性膀胱癌患者中观察到），或向Th1型方向分化的CD4+ T细胞诱导癌细胞的炎症性细胞死亡。

IL-17 +干扰素-γ+细胞存在于肿瘤微环境中，与患者生存呈正相关（图片源自PNAS）

在体内检测到的主要具有抗肿瘤功能的效应CD4+ T细胞亚群中，Th1和Th17细胞尤为突出。Th1细胞高表达T-bet和IFN-γ，具有显著的效应表型，但易于凋亡。Th17细胞高表达RORγt和IL-17，具有塑性并保留干性，但其抗肿瘤功能仍具争议。非典型Th1细胞或Th1/Th17杂合细胞（同时表达IFN-γ和IL-17）已在多种人类炎症性自身免疫疾病和相关小鼠疾病模型中被记录。值得注意的是，这些杂合Th1/Th17细胞表现出较强的疾病相关潜力。此外，体外分化的Th1/Th17细胞在转移至肿瘤小鼠中后显示出增强的抗肿瘤特性。然而，肿瘤微环境中同时表达IFN-γ和IL-17的T细胞的起源及其功能仍未明确，这些细胞卓越抗肿瘤功能的潜在机制也需要进一步研究。

在该研究中，作者报道了一种肿瘤内存在的Th17来源的Th1亚群（称为Th171），其数量与癌症患者的生存状态呈正相关。沿着Th171细胞的体内分化轨迹，作者成功地在体外培养了Th171细胞，并发现体外生成的Th171细胞在基因表达和功能途径上与肿瘤浸润的Th171细胞高度相似。Th171细胞及基于其的Th171 CAR-T细胞展现出卓越的抗肿瘤功能，并表现出更少的耗竭表型。ECM1在Th171细胞中高度表达，这使其在肿瘤中的迁移能力更强，并具有更优异的抗肿瘤效果。此外，作者提供了证据表明，IFN-γ诱导的IRF7是维持Th171细胞低耗竭状态和提高ECM1表达所必需的。

原文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2412120121