Nature：揭示血管的第三种起源---由淋巴管产生

我们的家庭出身往往在许多方面塑造我们的未来。在一项新的研究中，来自以色列魏茨曼科学研究所的研究人员发现血管也是如此。他们发现血管是由意想不到的祖细胞形成的，并接着证实表明这种不寻常的起源决定了血管的未来功能。相关研究结果于2022年5月25日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Generation of specialized blood vessels via lymphatic transdifferentiation”。

论文共同通讯作者、魏茨曼科学研究所的Karina Yaniv教授说，“我们发现，血管必须来自正确的来源才能正常运作---就好像它们记得自己来自哪里。”

供应不同器官的血管彼此之间有很大的不同。例如，由于肾脏从事过滤工作，它的血管壁上有小孔，使物质能够有效通过。在大脑中，同样的血管壁几乎是密封的，确保了一种称为血脑屏障的保护性屏障形成。肺部中的血管壁适合完成另一项任务，即促进气体交换。

尽管血管系统至关重要，但人们对各种血管之间的这类差异是如何产生的仍然知之甚少。到目前为止，人们知道这些血管来自两个来源---现有的血管以及成熟并分化形成血管壁的祖细胞。在这项新的研究中，论文共同通讯作者、Yaniv实验室博士后Rudra N. Das博士发现血管可以由一种以前未知的来源产生：淋巴管。第三种来源是在转基因斑马鱼中发现的，它们的细胞利用新建立的荧光标志物进行标记，从而能够对它们进行追踪。

Das说，“人们知道血管可以产生淋巴管，但是我们首次发现，在正常的发育和生长过程中也可以发生相反的过程。通过追踪幼年斑马鱼身体上鱼鳍的生长，Das观察到，即便在骨骼形成之前，鱼鳍中最先出现的结构就是淋巴管。这些淋巴管中的一些随后失去了它们的特征，转而变成了血管。”

这似乎是莫名其妙的浪费：为什么鱼鳍中的血管不是简单地从附近的大血管中长出来的呢？Das及其同事们通过分析缺乏淋巴管的斑马鱼突变体提供了一个解释。他们发现，当淋巴管缺失时，这些斑马鱼突变体的鱼鳍中的血管确实通过从现有的、附近的血管中分支而来。然而，令人惊讶的是，在这种情况下，鱼鳍的生长是不正常的，有畸形的骨骼和内部出血。通过比较发现，在斑马鱼突变体中，过量的红细胞进入鱼鳍中新形成的血管，而在具有由淋巴管产生的血管的正常斑马鱼中，这种进入受到控制和限制。

红细胞的稀缺显然创造了已知有利于骨骼有序发育的低氧条件。另一方面，在斑马鱼突变体中，过量的红细胞破坏了这种低氧条件，这可以很好地解释观察到的异常情况。换句话说，只有那些从由淋巴管产生的血管才完全适合它们的专门功能---在这种情况下，就是适当的鱼鳍发育。

鉴于与哺乳动物不同，斑马鱼的大部分器官都具有非凡的再生能力，Das及其同事们开始探索鱼鳍在受伤后如何再生。他们发现他们在鱼鳍的发育过程中观察到的整个过程在鱼鳍再生过程中重复出现---即淋巴管首先生长，后来才转变为血管。Das说，“这一发现支持了这样一个观点，即用不同的细胞类型构建血管并不是偶然的，这是为了满足身体的需要。”

幼年斑马鱼（蓝色，上）鱼鳍上的淋巴管细胞产生了成年斑马鱼（蓝色，下） 鱼鳍的整个血管网络。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04766-2。

这些发现可能与斑马鱼以外的包括人类在内的脊椎动物有关。Yaniv说，“在过去的研究中，无论我们在鱼身上发现什么，通常都被证明对哺乳动物也是如此。”

她补充说，“在一个更普遍的层面上，我们展示了血管细胞的‘传记’和它在成年有机体中的功能之间的联系。我们发现一个细胞的身份不仅由它所在的‘居住地’或它从周围组织接受的信号种类决定，而且还由它的‘父母’的身份决定。”

这项新的研究可能导致医学和人类发育研究开辟新的研究路径。例如，它可能有助于阐明人类胎盘中能够为胚胎发育建立一个低氧环境的特殊血管的功能。它还可能有助于对抗常见疾病：如果我们能够确定心脏冠状血管的特殊功能，就可能更容易预防和治疗心脏病发作；如果了解癌症的血液供应究竟是如何产生的，就可能开发出新的疗法，使其失去血液供应；了解了大脑血管是如何变得不可渗透的，可能有助于更有效地将药物递送到脑组织。在另一个关键的方向上，这些发现可能应用于组织工程，有助于为每个组织提供所需的血管。

Yaniv实验室专门研究淋巴系统。他认为这项研究揭示的淋巴管的新作用特别有说服力：“淋巴管通常被视为血管的穷亲戚，但事实可能恰恰相反。它们可能在很多情况下更重要。”

参考资料：

Rudra N. Das et al. Generation of specialized blood vessels via lymphatic transdifferentiation. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04766-2.