J Clin Oncol：MDM2抑制剂Milademetan治疗晚期脂肪肉瘤

编码p53蛋白的TP53基因被称为基因组的守护者，是人类癌症中最常发生突变的基因 (约占50%)。在正常细胞中，p53作为一种关键的肿瘤抑制因子，通过多种机制纠正DNA损伤，这些机制导致细胞周期阻滞和修复，或者在不可挽回的情况下，导致细胞凋亡或衰老。没有TP53突变的肿瘤还可通过其他机制使野生型p53失活，其中一种机制就是通过MDM2基因（p53的负性调控因子）扩增。在3.5%-7.0%的人类癌症中发现了MDM2扩增。

该研究评估了MDM2抑制剂Milademetan在晚期癌症患者中的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效。

在这项I期临床试验中，晚期实体瘤或淋巴瘤患者口服Milademetan（第1-21天或1-28天/28天，或第1-7天/28天，或第1-3天+第15-17天/28天）治疗。主要终点是明确推荐的2期剂量和方案。次要终点包括肿瘤缓解率。

药物相关不良事件

2013年7月至2018年8月期间，共招募了107位患者均接受了Milademetan治疗。最常见的3/4级药物相关不良事件有血小板减少症（29.0%）、中性粒细胞减少症（15.0%）和贫血（13.1%）。后期研究推荐剂量方案是260 mg/天，第1-3天和第15-17天/28天（即 3天/14天）。在推荐剂量方案下血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血的发生率分别是15.0%、5.0%和0%。

推荐剂量下整个队列和非脂肪肉瘤队列患者的无进展生存率

在整个队列中，疾病控制率为45.8%（95% CI 36.1-55.7），中位无进展生存期是4.0个月（95% CI 3.4-5.7）。在去分化的脂肪肉瘤亚组中，疾病控制率为58.5%（95% CI 44.1-71.9），中位无进展生存期是7.2个月；在推荐的剂量方案下，疾病控制率为62.0%（95% CI 35.4-84.8），中位无进展生存期是7.4个月。

综上，Milademetan对晚期癌症患者具有一定抗肿瘤疗效，间歇性给药（第1-3天/14天）可在维持疗效的同时减轻剂量限制性血液学异常。

原始出处：

Mrinal M. Gounder, et al. A First-in-Human Phase I Study of Milademetan, an MDM2 Inhibitor, in Patients With Advanced Liposarcoma, Solid Tumors, or Lymphomas. J Clin Oncol. https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.01285