突破血脑屏障！化疗药物首次在人体中到达脑部！

无法突破的血脑屏障

治疗致命性脑癌症胶质母细胞瘤的一个主要障碍是，本应最有效的化疗药物却无法渗透血脑屏障，到达侵袭性脑肿瘤区域发挥作用。实际上，大多数药物都无法穿过血脑屏障，这大大限制了脑部疾病治疗药物的发展。以肿瘤为例，在浸润性胶质瘤案例中，血脑屏障可在瘤周脑部区域保持完整，而肿瘤细胞在可在这一区域发生迁移并渗透到薄壁组织中，同时又可被血脑屏障保护而免受药物的影响。

来源：Medical press

超声打开血脑屏障

以紫杉醇为例，紫杉醇是一种化疗药物，其效力约为替莫唑胺（用于胶质瘤的标准化疗药物）的1400倍。然而，紫杉醇不会跨越血脑屏障，并且在系统给药治疗恶性神经胶质瘤的1/2期试验中也没有显示出疗效。与此同时，超声手段有望克服血脑屏障问题。人们发现，低强度脉冲超声结合静脉注射微泡（LIPU-MB）可用于打开血脑屏障。在脑毛细血管中，微泡在超声刺激下振荡，在内皮壁上产生机械应力，从而打开血脑屏障。LIPU-MB对血脑屏障通透性的影响已在动物模型和人体临床试验中得到证实。而在安全性方面，LIPU-MB在胶质母细胞瘤、脑转移瘤、阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症患者中的早期1/2期临床试验表明了其具有良好的安全性。然而，基于LIPU-MB的血脑屏障打开对脑组织中药物浓度的影响程度尚未得到量化，并且对手术后血脑屏障关闭的时间仍知之甚少。

有史以来第一项人体临床试验

近期，美国大学医学院Adam M Sonabend等人进行了这方面的第一项人体临床试验，在该试验中研究人员使用了一种新型的颅骨植入式超声设备来打开血脑屏障，并反复渗透到人脑的关键区域以递送由并静脉注射进入人体的化疗药物，用于治疗复发性胶质母细胞瘤患者。该项研究的主要目的是评估复发性胶质母细胞瘤患者基于LIPU-MB的血脑屏障开放后白蛋白结合紫杉醇的安全性和最大耐受剂量，并评估基于LIPU-MB的血脑屏障开放对死后脑中紫杉醇浓度的影响。相关工作以“Repeated blood–brain barrier opening with an implantable ultrasound device for delivery of albumin-bound paclitaxel in patients with recurrent glioblastoma: a phase 1 trial”为题发表在The Lancet Oncology。

血脑屏障和药物安全性

作者首先介绍，在很长一段时间里，为了绕过血脑屏障，研究人员会将紫杉醇直接注射到肿瘤患者的大脑中并观察到了极具潜力的疗效，但大量研究也显示，直接注射也会造成严重的大脑刺激甚至是脑膜炎等，安全性方面无法得到保障。

而在这项研究中，作者使用新型设备成功地在患者清醒的情况下打开血脑屏障长达四分钟，并且几个小时后患者就回家了。结果表明，这种治疗是安全的，耐受性良好，一些患者甚至可以接受长达六个周期的治疗。为了实现这一过程，作者采用的LIPU-MB是由九个超声发射器组成的新型设备（SonoCloud-9[SC9]；Carthera，Lyon，France）。如图1所示，为了让超声波绕过头骨，作者手术切除复发性胶质母细胞瘤时创造了一个6 × 6厘米的颅窗，并在标准显微外科切除肿瘤并闭合硬脑膜后植入超声装置。最后，使用标准手术螺钉将植入物固定在骨骼上。对于每个治疗周期，为了打开血脑屏障，作者通过使用一次性无菌透皮针头和电缆将植入的装置通过经皮通道连接到脉冲发生器来激活SC9。脉冲发生器则由触摸屏接口控制。在静脉注射微泡30 s的同时，脉冲发生器激活SC9装置4分30 秒，然后立即静脉注射化疗药物。

图1 头骨可植入超声器件

图2展现出了两名患者血脑屏障开放的情况。MRI扫描显示，造影剂钆在超声处理后可泄漏到死后大脑。其中，LIPU-MB后的图像增强（被视为高信号）是SC9引起的血脑屏障打开并促进钆渗透的结果。

作者进一步介绍道，这是第一项成功量化基于超声的血脑屏障开放对人脑中化疗浓度影响的研究。研究结果显示，以紫杉醇和卡铂这两种药物作为对象，打开血脑屏障会使人脑中的药物浓度增加约四到六倍。

图2 在瘤周脑部区域打开血脑屏障

此外，这是第一项描述超声处理后血脑屏障关闭速度的研究。科学家们发现，大多数血脑屏障的恢复发生在超声处理后的30到60分钟。作者说，这些发现将使药物递送和超声激活的顺序最优化，以最大限度地提高药物对人脑的渗透。

“这对胶质母细胞瘤患者来说可能是一个巨大的进步，”通讯作者Adam M Sonabend说。

血脑屏障会重新关闭

在这项研究中，科学家们也发现，使用超声波和微泡打开血脑屏障是短暂的，在人类中，大多数血脑屏障的完整性可在这一过程后一小时内恢复。而先前的研究则显示，脑超声处理后24小时，血脑屏障就可以完全恢复。在动物研究中，人们通常认为血脑屏障在超声后的6小时左右是开放的。同时，这项研究也首次发现，使用新型超声设备所能打开的血脑屏障区域大小是器件的九倍。这一点很重要，因为覆盖大脑中与胶质母细胞瘤肿瘤切除后保留在大脑中的空腔相邻的区域可进一步优化化疗效力。

临床实验结果

这项研究的发现为复发性胶质母细胞瘤患者进行的2期临床试验提供了基础。该试验的目的在于研究这种治疗是否能延长这些患者的生存期。在该试验中，参与者接受紫杉醇和卡铂的联合治疗，并用超声波技术将其输送到大脑中。

在本文报道的1期临床试验中，患者接受了肿瘤切除和超声装置植入手术。他们在植入后几周内开始治疗。科学家们每三周增加一次紫杉醇的剂量，同时打开基于超声波的血脑屏障。在手术室中，作者还使用荧光芯片和超声治疗后获得的MRI对血脑屏障进行可视化和绘制（图3）。作者还说：“虽然我们该项研究的重点在于脑癌症，但这为研究新型药物治疗方法打开了大门，有望治疗患有其他各种脑疾病的患者。”

图3 分析LIPU-MB效果

【结论】

在该项研究中，作者证明了白蛋白结合的紫杉醇通过血脑屏障的递送是安全的，总体而言耐受性比较良好。药代动力学研究结果表明了药物渗透到人脑后的情况，并深入了解了两种不同细胞毒性药物（紫杉醇和卡铂）的药物脑渗透性，从而可以初步观察药物大小如何影响LIPU-MB后药物渗透进脑。作者还研究了LIPU-MB后血脑屏障完整性恢复的时间，阐明了用这种方法向大脑输送全身药物的关键时间窗口。