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突破实体瘤:基于干细胞样T细胞的CAR-T细胞,显示出实体瘤治疗潜力

2023-04-10 生物世界 生物世界 发表于上海

该研究开发了一种基于干细胞样T细胞(TSTEM)的新型CAR-T细胞疗法,相较于基于传统T细胞的CAR-T细胞,TSTEM CAR-T细胞扩增能力更强,并在临床前研究中证明其对实体瘤有效。

CAR-T细胞疗法(嵌合抗原受体T细胞疗法)是一种创新的癌症免疫疗法,它将合成受体结合到T细胞中,用同源靶向配体识别和杀死肿瘤细胞。自美国FDA首次批准CD19靶向的CAR-T细胞疗法以来,CAR-T细胞疗法在B细胞淋巴瘤患者中表现出了前所未有的治疗效果。

目前,FDA已批准了5款CAR-T细胞疗法上市,用于治疗白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等血液瘤,但在更主要的癌症类型实体瘤中,CAR-T细胞疗法效果有限。这与CAR-T细胞扩增不良、持久性不佳以及T细胞耗竭等多种因素有关。

近日,澳大利亚Peter MacCallum癌症中心的研究人员在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为:TSTEM-like CAR-T cells exhibit improved persistence and tumor control compared with conventional CAR-T cells in preclinical models 的研究论文。

该研究开发了一种基于干细胞样T细胞(TSTEM)的新型CAR-T细胞疗法,相较于基于传统T细胞的CAR-T细胞,TSTEM CAR-T细胞扩增能力更强,并在临床前研究中证明其对实体瘤有效。这也是CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的重要突破。

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接受记忆T细胞富集的CAR -T细胞治疗的癌症患者,由于CAR-T细胞的扩增和持久性,表现出更好的癌症控制效果。人记忆T细胞包括干细胞样CD8+记忆T细胞祖细胞,可以成为功能性的干细胞样T细胞(TSTEM)或功能障碍的耗竭前体T细胞(TPEX)。

研究团队在一项CAR-T细胞治疗1期临床试验(NCT03851146)中证明,干细胞样T细胞(TSTEM)在输注的CAR-T细胞中含量较低,输注的CAR-T细胞在患者体内表现出较差的持久性。

为了解决这一问题,研究团队开发了一种生产方案,以快速生成干细胞样T细胞(TSTEM),可在短短6天内生成功能完善的TSTEM CAR-T细胞,而不是标准的14天,这为未来更经济、高效的CAR-T细胞治疗打开了大门。

与传统CAR-T相比,TSTEM CAR-T细胞增殖能力更强,细胞因子分泌也有所增加。这些反应依赖于在TSTEM CAR-T细胞生成过程中CD4+T细胞的存在。

在多个临床前动物模型中,过继移植TSTEM CAR-T细胞可以更好地控制小鼠肿瘤生长,以及抵抗肿瘤复发。这些更有利的结果与TSTEM CAR-T细胞持久性的增加和记忆T细胞库的增加有关。

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最后,研究团队还将TSTEM CAR-T细胞和抗PD-1单抗(Nivolumab)联用,在小鼠肿瘤模型中根除了体内肿瘤,这与增加的肿瘤浸润CD8+CAR+T细胞产生干扰素-γ有关。

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总的来说,该研究开发的CAR-T细胞方案产生了具有增强治疗效果的TSTEM CAR-T细胞,增加了CAR-T细胞的扩增能力和在体内的持久性,在多种实体瘤小鼠模型中具有更好的治疗效果,而在与抗PD-1单抗连用时,能够完全清除小鼠体内已存在的实体瘤。

研究团队表示,接下来的目标是进一证明TSTEM CAR-T细胞的安全性,证明安全性后,研究团队将使用TSTEM CAR-T细胞治疗耐药性儿童白血病,以及骨肉瘤、神经母细胞瘤等儿童实体瘤。

论文链接

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abk1900

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