HER2过表达——乳腺癌诊治必须扭住的“牛鼻子”

乳腺癌是女性发病第一位的肿瘤。HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌的20~25%左右。其预后差，DFS和OS短，容易出现远处转移。然而，曲妥珠单抗的问世，改变了HER2阳性患者的结局；随着大型III期临床研究的发表，以及新药的不断研发，从曲妥珠单抗的一枝独秀到多个抗HER2靶向药物的联用，从早期的新辅助治疗到晚期乳腺癌的解救治疗，都在不断丰富HER2阳性乳腺癌的治疗模式。本文通过回顾一个HER2阳性病例的治疗经过，介绍目前有关该类患者的临床治疗思路。

某女，61岁女性。2018年6月7日入我科治疗。2014年8月因右乳肿物于外院行右乳腺癌改良根治术。术后病理：右乳腺浸润性导管癌Ⅲ级，肿瘤大小2.0*1.5*1.0cm，切缘未见肿瘤，同侧腋窝淋巴结可见癌转移（1/13）, ER(-), PR(-), HER2(+++), ki-67 ：30%，P53（-）。分期：pT1N1M0 IIA期，St-Gallen 分子分型为HER2过表达型.治疗经过：2014.09-2014.12术后行6周期TAC方案化疗： CTX800mg d1,EPI 60mg d1-2,PTX270mg d3。2015.01-2015.02行辅助放疗：6MV-X线照射右胸壁及锁骨上下区DT 50 Gy/25f/36d。

根据患者术后病理结果，患者的乳腺癌分子分型为HER2过表达型，术后分期为IIa期肿瘤，术后辅助药物治疗应包括化疗和抗HER2靶向治疗。不论是在欧美国家还是我国国内的乳腺癌指南与共识中，都把抗HER2靶向治疗作为HER2过表达型乳腺癌患者治疗过程中不可或缺的一个重要环节。HERA研究共纳入了5102例HER2阳性早期乳腺癌，在术后辅助治疗化放疗结束后随机分为3组，观察组、曲妥珠单抗治疗1年组和曲妥珠单抗治疗2年组，结果发现，曲妥珠单抗辅助治疗1年，近80%患者获得10年以上长期生存。中位随访11年，OS达79.4%，OS率较观察组增加6.5%，降低死亡风险26%。同样的，NSABP B31/N9831研究证实，AC-TH的术后辅助治疗较单用AC-T方案降低死亡风险37%和复发风险40%、AC-TH(蒽环联合环磷酰胺序贯紫杉类药物联合曲妥珠单抗) 10年DFS率73.7%，绝对获益11.5%，10年生存率84%，绝对获益8.8%，均优于常规 AC-T 化疗。 BCIRG 006研究确立了 TCbH 方案(多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗) 也优于 AC-T，可作为辅助治疗方案的另一个选择，该研究10年长期随访显示 TCbH 和 AC-TH 两种方案的远期疗效相似，但 TCbH 方案心功能不全发生率较低，因此对于心脏安全性要求更高的患者，可以选择TCb方案。目前而言，不论化疗药物如何选择，1年的曲妥珠单抗靶向治疗都是HER2阳性乳腺癌患者的术后辅助治疗的标准组成方案。遗憾的是，由于经济或其他原因，不是所有的患者都能接受到标准的抗HER2治疗，该患者在6个周期的TAC方案术后辅助化疗后接受了放疗，但没有使用曲妥珠单抗的抗HER2辅助靶向治疗。HER2阳性意味着恶性肿瘤较强的侵袭性，易出现复发转移。患者在14个月之后出现肺、肝、骨等全身多处转移，也符合该类患者的生物学行为。

第一次复发转移

症状

腰疼、腿疼。

检查

胸部CT：右肺小结节影，右侧胸腔积液，左3.5肋骨骨质异常。盆腔MR: 骶骨、髂骨、股骨颈、股骨头多发异常信号影考虑转移瘤。腹部增强CT：肝右前叶，左内叶病变，考虑转移。骨扫描：全身多发骨转移瘤。

治疗

6周期化疗加靶向治疗：长春瑞滨50mg d1、8，卡培他滨1500mg bid d1-14，曲妥珠单抗120mg/周（首次240mg），2016.4.7-4.20骨盆放疗，曲妥珠单抗360mg/3周方案维持治疗至2017年11月。

疗效评价

PFS1=24M.

尽管患者的原发肿瘤不大，淋巴结转移数目不算多，但由于术后没有接受抗HER2辅助治疗，在维持了14个月的DFS后，仍出现了复发转移。对于此类复发转移性乳腺癌首先必须抓住HER2这个核心靶点，选择以曲妥珠单抗为基础的联合方案作为这部分患者的晚期一线标准方案。在帕妥珠单抗已上市的国家和地区，一线推荐曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合紫杉类药物的治疗方案。由于帕妥珠单抗在国内暂未上市，目前国内化疗药物的选择可以参照如下原则：辅助蒽环治疗失败，可以选择紫杉类；紫杉治疗失败，可以选择联合卡培他滨、吉西他滨或者是长春瑞滨等的方案。结合该例患者，年龄61岁，术后已经用过辅助TAC方案化疗，又合并糖尿病病史，在曲妥珠单抗的基础上联用卡培他滨加长春瑞滨方案是一个可行的选择，同时，针对局部疼痛症状实施放疗，也有助于快速缓解症状，提高患者治疗的依从性，改善提高生活质量，防止骨折等骨事件的发生。另外需要值得注意的是，在条件允许的情况下对转移病灶进行再次活检，将有可能为我们提供更多的治疗选择。

第二次复发转移

症状体查

发现胸壁多发红斑及质硬结节

检查

胸腹部CT：两肺多个结节，肝右叶转移瘤增大。盆腔MR：左髂骨、右耻骨、右股骨部分病灶增大。胸壁肿物活检切除术病理：符合乳腺癌浸润/转移，免疫组化：ER（-）、PR(-),HER2(3+),Ki-67(+60%)。

治疗

2018年1月至5月，6周期双靶向联合化疗：曲妥珠单抗：360mg d1，拉帕替尼：750mg d1-21，卡培他滨：1500mg bid d1-14；其后续贯：拉帕替尼联合卡培他滨维持治疗至今。

总体疗效评价

PFS2≥10M.目前维持在PR状态。

HER2阳性晚期乳腺癌患者在接受一线抗HER2治疗后出现进展是临床常见的问题，对于有着不同病情的患者，应采取个体化的治疗策略。但持续抑制HER2通路应是临床医生要始终坚持的原则。HERMINE研究证实，PD后继续使用曲妥珠单抗显著延长OS,首次进展后持续使用曲妥珠单对于不同的抗治疗>30天组的107例患者，中位OS达到21.3个月，而对照组在进展前或进展后30天停用了曲妥珠单抗治疗，其中位OS则只有4.6个月。GBG26研究也为曲妥珠单抗在疾病进展后的持续使用提供了进一步的临床证据：在含曲妥珠单抗方案一线治疗进展后，曲妥珠单抗联合卡培他滨组较卡培他滨单药组的TTP和OS均明显延长，有效率提高了近1倍。该患者在二次复发转移后转移灶活检仍提示存在HER2过表达，说明HER2通路活化仍然是促使该患者病情进展的驱动因素。因此，仍应继续使用抗HER2治疗。那么，在一线使用曲妥珠单抗进展后该如何选择治疗方案呢？目前可供选择的方案有如下几个：

1、换用拉帕替尼联合卡培他滨；

2、保留曲妥珠单抗，换用化疗药物；

3、双靶向：拉帕替尼联合曲妥珠单抗；

4、T-DM1单药治疗；

5、靶向联合mTOR抑制剂。

真实世界中，药物的疗效和可及性、患者的耐受性及副反应等各个方面都是临床医师决策时应全面考量的因素。针对该患者，在一线使用曲妥珠单抗进展后，选择了双靶向（曲妥珠单抗联合拉帕替尼）联合卡培他滨化疗的方案，6周期后维持使用拉帕替尼加卡培他滨治疗至今。尽管这种联合方案不是指南原文中推荐的方案，使用6周期曲妥珠单抗后就停药的原因也不甚明确，但也基本遵循了持续抗HER2治疗的原则。

综上所述，HER2阳性乳腺癌因为其高度的侵袭性，更易导致复发转移，缩短患者的生存时间。而规范化持续靶向治疗HER2通路是临床工作中必须扭住的一个“牛鼻子”。在近十几年中，随着认识的逐步深入以及抗HER2靶向药物的不断研发，HER2阳性乳腺癌患者的预后得到了极大的改善。随着药物和临床研究的不断深入，特别是随着曲妥珠单抗纳入国家医保目录，越来越多的患者能够在临床上使用得到该类药物，相信会进一步改变此类患者的预后结局。