新综述：精准医疗在2型糖尿病的研究现状与未来发展

在全球约5.37亿例糖尿病中，2型糖尿病占近90%。并且患病人数正在迅速增加，儿童和青年（40岁以下）的增长速度更是令人震惊。在2型糖尿病的治疗管理中，精准医疗（包括多组学和药物基因组学）有希望提高对疾病异质性的理解，寻找2型糖尿病更为精确的治疗靶点，从而实现对糖尿病的精准治疗。

2022年11月1日，柳叶刀杂志在线发表一篇权威综述《Type 2 diabetes》，来自莱斯特大学糖尿病研究中心和英国莱斯特NIHR生物医学研究中心的Ehtasham教授聚焦于目前2型糖尿病全新的治疗靶点，讲述精准医疗在2型糖尿病的研究现状与未来发展，带我们从一个全新的角度认知2型糖尿病的治疗管理。1.2型糖尿病病理生理的“十二重奏”

2型糖尿病病理生理机制复杂，既往已知至少有8 种病理生理异常，又称“八重奏”（图1）。

图1. 2型糖尿病病理生理机制的“八重奏”以及针对以上机制的治疗药物

在该文中，Ehtasham教授在原来的“八重奏”的基础上，增加了4项可能导致2型糖尿病的最新病理生理机制：

1）慢性炎症的激活:针对靶点的治疗药物：GLP-1受体激动剂，SGLT-2抑制剂，抗炎药物；

2）免疫功能缺陷:针对靶点的治疗药物：GLP-1受体激动剂、免疫调节剂、SGLT-2抑制剂；

3）肠道菌群失调;针对靶点的治疗药物：GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、淀粉酶类似物、二甲双胍；

4）胰腺淀粉蛋白（IAPP）过度沉积:针对该靶点的药物尚在研发当中，是未来重要的治疗靶点之一。全新的 2型糖尿病病理生理“十二重奏”将有助于研究者针对以上潜在的病理生理缺陷，对糖尿病现有药物进行重新定位，靶向糖尿病的病因，进行2型糖尿病新药的研制和开发，进而实现真正的精准医疗具有重要的意义（图2）。

图2. 十二种病理生理缺陷导致2型糖尿病β细胞衰竭以及针对以上机制的治疗药物

2.2型糖尿病精准医疗发展现状

2型糖尿病作为一种多因素异质性疾病，其发展涉及易感遗传因素和易感环境因素的融合。随着全基因组关联研究（GWAS）的进展，大约400个与2型糖尿病相关的基因变异已经被鉴定出来。许多基因变异还被发现与心脏代谢特征，如肥胖、高甘油三酯血症、冠状动脉疾病、不健康的睡眠行为和抑郁具有很强的遗传相关性。然而，目前检测出来的许多的基因突变是低频率、罕见的变异，它们对总体疾病发生风险的作用尚未完全阐明。

GWAS可以帮助开发2型糖尿病的精准医学模型，其中个人自身的基因数据可以帮助糖尿病的预防、诊断和靶向治疗的开发。利用GWAS，英国的一项大型生物样本库研究已经确定了202个与较高的腰臀比相关的独立基因变异。该研究发现，臀部特异性多基因评分与较低的臀部脂肪和较高的腹部脂肪有关（图3）。

图3. 高腰臀比多基因评分与脂肪量的关系

然而，要在2型糖尿病中实施精准医疗，不仅需要对基因组学有更好的理解，而且必须将其他类型的全基因组学，包括表观基因组学、蛋白质组学、代谢组学和药物基因组学，整合到2型糖尿病的精准医疗模式中。同时，还需要进行大规模的研究，以显示这种方法的全部潜力和临床效益。目前精准医学在糖尿病管理中的未来作用也得到了ADA的认可，2018年ADA与EASD合作发起了糖尿病精准医学的倡议。

3.针对精准医疗，未来的治疗药物的选择

精准医疗的重点是瞄准关键的治疗途径和器官，如大脑、肾脏，特别是在葡萄糖调节中具有重要作用的胃肠系统。人工智能也可能有助于在2型糖尿病的管理中精确地重新确定治疗方法，通过大规模预测模型等技术将患者与最适合他们的药物进行匹配。

一些模仿肠道激素作用从而控制食欲和体重的药物正在开发中。在这方面，双重激动剂，包括GLP-1受体激动剂和GIP的组合或三重激动剂，如GLP-1受体激动剂-GIP-胰高血糖素，以及长效淀粉酶衍生物都处于不同的研发阶段，并取得了令人振奋的降糖效果，相信在不久的将来可能对2型糖尿病的治疗会起到关键作用。除此之外，口服胰岛素和新型胰岛素（也叫智能胰岛素）在早期临床试验中显示出良好的降糖疗效和安全性，预计在不久的将来也会相继上市。