Nat Neuro：新免疫疗法组合可能有效治疗小儿脑癌

导言：肿瘤医生都知道“化疗+放疗”是首选抗癌疗法之一。因为放化疗结合应用能更有效杀死癌细胞。但是，对于儿童肿瘤患者，他们弱小的身躯仍在生长，器官尚未完全发育。那些对成人常规抗癌疗法用于儿童患者很可能造成终生损害，甚至失智失能，生存质量不佳。这并非是危言耸听或夸大事实。在儿童实体肿瘤患者中，颅脑肿瘤患儿尤为如此。全球儿童神经系统肿瘤医生和研究人员都在努力寻求能有效治疗癌症，同时还必须减少治疗副作用，保全儿童的正常生长发育。

近日，桑福德·伯纳姆·普雷比斯（Sanford Burnham Prebys，SBP）医学发现研究所的科学家发现，将免疫疗法与一种称为肿瘤坏死因子（TNF）的药物相结合，可以消除小鼠中一种致命的小儿脑肿瘤。该发现发表在《自然神经科学》上，有望进行一项临床试验，以测试该疗法对患者的益处。该发现还会影响其他对免疫疗法无反应的癌症。

许多免疫疗法通过增强细胞毒性T细胞杀死肿瘤细胞的能力发挥作用。杀伤取决于对肿瘤细胞上的I类主要组织相容性复合物（MHC-1）蛋白呈递的抗原的T细胞识别。这项研究中表明，缺乏p53肿瘤抑制因子的髓母细胞瘤不表达表面MHC-1，因此对免疫排斥具有抵抗力。从机理上讲，这是因为p53调节了MHC-1转运到细胞表面所需的肽转运蛋白Tap1和氨肽酶Erap1的表达。

在体外，肿瘤坏死因子（TNF）或淋巴毒素-β受体激动剂可以挽救p53突变肿瘤细胞上Erap1，Tap1和MHC-1的表达。在体内，低剂量的TNF可以延长生存期，并与免疫检查点抑制剂协同作用以促进肿瘤排斥。这些研究确定了p53是免疫逃逸的关键调节剂，并提示TNF可用于增强肿瘤对免疫疗法的敏感性。

该论文的资深作者，SBP神经肿瘤学研究中心主任，兼美国拉迪儿童基因组医学研究所（RCIGM）的约瑟夫·克莱斯三世神经肿瘤和基因组学研究中心的计划主任，罗伯特·彻奇·雷亚（Robert Wechsler-Reya）博士研究了髓母细胞瘤已有20多年的历史。他已经看到许多提高小鼠存活率的疗法。但这是他第一次见到一种能使肿瘤完全消失的疗法。他们期待在诊所测试这种方法，并希望这一发现能够挽救儿童的生命。

Robert Wechsler-Reya, PhD, 论文通讯作者(Nature Communications), SBP神经肿瘤学研究中心主任

四分之一的儿童无法在成髓细胞瘤中存活，而且p53（一种阻止肿瘤生长的蛋白质）突变的肿瘤特别致命。该疾病的标准治疗方法是手术、全脑和脊柱放射以及强化化疗。尽管这些积极的治疗方法可以治愈某些患者，但存活的患者通常会遭受毁灭性的长期副作用，包括智力障碍、荷尔蒙失调以及以后生命中罹患癌症的风险增加。科学家一直在努力使用免疫疗法，该疗法利用个体的免疫系统破坏癌症，是一种更安全更有效的髓母细胞瘤治疗方法。

一个旨在为患有脑瘤的儿童和年轻人提供个性化治疗的儿童医院网络，太平洋儿童神经肿瘤联盟（PNOC）的联合创始人萨宾·穆勒（Sabine Mueller）医学博士说：“这些研究结果令我们感到非常鼓舞，并希望尽快开展1期临床试验。成人难以接受化学疗法和放射疗法，儿童则更是如此。对于这些弱势儿科患者来说，治疗进展还不够快。”

去除肿瘤的隐形斗篷

在这项研究中，彻奇·雷亚和他的同事进行了一系列实验，研究了为什么两种不同的髓母细胞瘤小鼠模型（一个带有p53突变，另一个没有p53突变之间的免疫应答不同。p53通常被称为“基因组守护者”，可扫描DNA中的错误，是人类癌症中最常见的突变基因。

这些实验表明，缺乏p53的肿瘤在其表面未显示出重要的蛋白质，称为主要组织相容性复合体I（MHC-1）。MHC-1使肿瘤被免疫系统识别并杀死。没有它，肿瘤对免疫系统是看不见的，并且会持续不断地生长。

科学家发现，低剂量的TNF可以增加p53突变肿瘤上MHC-1的表达，从而消除它们的“隐形斗篷”，并使其被免疫系统检测和破坏。重要的是，当患有p53突变肿瘤的小鼠同时接受TNF和一种称为免疫检查点抑制剂的免疫疗法时，肿瘤就会完全消失。

这项工作表明，将TNF添加到免疫疗法中可以使患有p53缺乏肿瘤的髓母细胞瘤患者受益。如果缺少p53，则低剂量的TNF可能会将MHC-1提高至免疫疗法起作用所需的水平。

科学家还在弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）的小鼠模型中测试了该组合治疗，DIPG是一种致命的小儿脑肿瘤，死亡率接近100％。接受治疗后，这些小鼠中约有一半幸免于癌症。

研究发现表明，某些癌症可能对免疫疗法没有反应，因为这些肿瘤的MHC-I水平不足以触发有效的免疫反应。他们的希望是，在短期内，将免疫疗法与TNF结合使用将提高针对患有脑癌的儿童的免疫疗法的有效性。

原始出处：

Alexandra Garancher, Hiromichi Suzuki, Svasti Haricharan, et.al. Tumor necrosis factor overcomes immune evasion in p53-mutant medulloblastoma. Nature Neuroscience 18 May 2020