盘点：胆囊癌相关研究新近进展
2016-11-17 MedSci MedSci原创
胆囊癌的发病率并不算高，但生物学行为非常恶劣，极易发生局部浸润和远处转移，加之进展缓慢、症状隐匿，大部分胆囊癌在确诊时已经发展到进展期，伴有肝脏浸润、淋巴结转移、远端胆管浸润、胰头部浸润等，目前以吉西他滨、顺铂、卡培他滨、5-氟尿嘧啶（5-FU）为主的化疗、放疗以及新出现的一些靶向治疗药物如厄洛替尼、贝伐单抗、程序性死亡受体1（PD-1）抗体等，对胆囊癌的治疗效果都不佳，尚未有行之有效的药物可
胆囊癌的发病率并不算高，但生物学行为非常恶劣，极易发生局部浸润和远处转移，加之进展缓慢、症状隐匿，大部分胆囊癌在确诊时已经发展到进展期，伴有肝脏浸润、淋巴结转移、远端胆管浸润、胰头部浸润等，目前以吉西他滨、顺铂、卡培他滨、5-氟尿嘧啶（5-FU）为主的化疗、放疗以及新出现的一些靶向治疗药物如厄洛替尼、贝伐单抗、程序性死亡受体1（PD-1）抗体等，对胆囊癌的治疗效果都不佳，尚未有行之有效的药物可提高晚期胆囊癌的存活率。
本文梅斯医学编辑为您盘点相关研究进展，与大家分享学习。
【1】JAMA Surg：胆囊癌患者再次手术的时机影响患者生存期
一项多中心研究表明，对于偶然发现的胆囊癌患者，其外科医生应该建议患者在初次手术后的4到8周内进行再次手术，以优化胆囊癌患者的总体生存率。“大约有50%至70%的胆囊癌是在初诊为胆囊良性病变进行择期胆囊切除术时/后偶然发现的”，美国肝外胆道恶性肿瘤协会、美国佐治亚州亚特兰大市埃默里大学外科医生Cecilia Ethun博士及其同事认为，“迄今为止，并没有研究探讨偶然发现的胆囊癌患者在初次手术后进行再次手术的时间间隔对患者预后的影响”。
基于当前研究的数据，胆囊癌患者在初次手术后4周和8周内再次手术是再切除意外发现的胆囊癌的最佳时间。该研究于10月26日在线发表在《JAMA Surgery》杂志上。
美国肝外胆道恶性肿瘤协会由10个大型的学术机构组成，该协会评估了一个有449例胆囊癌患者的队列，其中266例患者（占整体的59%）为偶然发现的胆囊癌患者；其中207例患者被纳入研究进行分析。再次手术的中位时间间隔为7.4周，根据再次手术时间长短进行分组：12%的研究对象在初次手术后4周内进行再次手术（A组）；另有44%的研究对象在初次手术后4周至8周内进行再次手术（B组）；剩下的44%的研究对象进行再次手术的时间间隔超过了8周（C组）。（文章详见--JAMA Surg：胆囊癌患者再次手术的时机影响患者生存期）
【2】JAMA Surg：意外发现胆囊癌，首次胆囊切除术到再次手术的最佳时间间隔是4到8周
这项队列研究是从2000年1月1日到2014年12月31日在美国10个学术机构进行。总共有207例偶然发现的胆囊癌患者进行了再手术。首次胆囊切除术到再次手术的时间间隔分为：A组，不到4周；B组，4至8周；C组，大于8周。
主要结果为总生存期。449例胆囊癌患者，207例（46%）是偶然发现，并接受手术，根据首次胆囊切除术到再次手术的时间间隔分为分组：A组，不到4周(25例, 12%)；B组，4至8周(91例, 44%)；C组，大于8周(91例, 44%)。A组、B组和C组的平均年龄分别为65（9）、64（11）和66（12）岁。基线人口统计、切除范围、残余疾病的存在、T分期、淋巴结受累、等在各组均相似。
B组患者的中位总生存期最长（40.4个月），A组为17.4个月，C组为22.4个月(log-rank P = .03)。在单变量Cox回归分析中，与B组比较，A组和C组的时间间隔、残余疾病存在、R2切除、T分期、淋巴结受累等与患者总体生存率降低相关。多变量Cox回归分析中，只有A组（风险比，2.63; 95% CI, 1.25-5.54）和C组（2.07; 95% CI, 1.17-3.66）时间间隔、R2切除（2.69; 95% CI, 1.27-5.69）、晚期T分期（1.85; 95% CI, 1.11-3.08）与患者总体生存率降低相关。
对于意外发现胆囊癌的患者，从首次胆囊切除术到再次手术的最佳时间间隔是4周和8周之间。（文章详见--JAMA Surg：意外发现胆囊癌，首次胆囊切除术到再次手术的最佳时间间隔是4到8周）
【3】J Natl Cancer Inst：含糖饮料摄入过多可增加胆囊癌的发生风险
研究已经表明摄入含糖饮料可升高血糖浓度，且与体重增加和2型糖尿病的发生密切相关，而这些都与胆道癌（BTC）的发生相关。本研究假设含糖饮料的消费量与BTC的发生风险成正相关。
研究共70832名瑞典成人（55.9%为男性，年龄45-83年），均未患有癌症和糖尿病，基线时期完成了食物频率调查问卷。通过瑞典癌症登记册确定BTC病例。使用Cox比例风险回归模型来分析数据。
在平均13.4年的随访期间，共有127名患者发生肝外BTC（包括71名胆囊癌）和21名患者发生肝内BTC。校正其他危险因素后发现摄入含糖饮料水平最高的参与者其肝外BTC和胆囊癌的发生风险明显升高。与不摄入含糖饮料的参与者相比，每天摄入两种（200 毫升/每种）及以上含糖饮料的参与者的多变量风险比分别为1.79（肝外BTC，95% CI = 1.02-3.13）和2.24（胆囊癌，95% CI = 1.02-4.89）。肝内BTC的风险比为1.69（95% CI = 0.41-7.03）。
总而言之，该研究结果支持摄入高水平的加糖饮料可能会增加BTC的风险，尤其是胆囊癌。（文章详见--J Natl Cancer Inst：含糖饮料摄入过多可增加胆囊癌的发生风险）
【4】Nat Genet：胆囊癌关键基因ErbB被发现
7月6日，国际学术期刊《自然—遗传学》(Nature Genetics)杂志在线发表了营养所王慧研究组与上海交通大学附属新华医院刘颖斌教授、复旦大学生物医学研究院刘赟副教授等实验室合作的研究成果: Whole-exome and targeted gene sequencing of gallbladder carcinoma identifies recurrent mutations in the ErbB pathway。该研究运用全基因组外显子测序和靶基因深度测序技术首次系统阐述胆囊癌基因突变谱，发现驱动胆囊癌发生发展的关键基因和信号通路，揭示ErbB信号通路的突变与胆囊癌病人预后显著相关。
研究团队通过对57对胆囊癌患者的癌组织和相应的癌旁正常组织进行了全基因外显子组测序和283个肿瘤相关靶基因深度测序，发现了C>T的碱基高频颠换(transversion)现象，其中TP53(47.1%)、KRAS(7.8%)、ERBB3(11.8%)等基因在胆囊癌病人中呈现显著的非沉默突变(non-silent mutation，FDR<0.05)。值得关注和有趣的是，研究首次发现了胆囊癌ErbB信号通路(包括EGFR,ERBB2,ERBB3,ERBB4和下游相关基因，尤其是ERBB3基因高频突变)突变在病人中最为显著，在57份样本中有21例存在该信号通路的突变(约占36.8%)且与病人的不良预后呈显著正相关。
此外，研究人员采用RNA干扰和点突变过表达技术评估了野生型和突变型ERBB蛋白在细胞存活中的作用，证实了ErbB家族蛋白赋予了胆囊癌细胞生长和浸润能力，而来源于肿瘤病人的突变体能进一步促进这一过程，这与已有报道在33-70%胆囊癌病人中出现ERBB2基因扩增或过表达现象，并与癌细胞的生长和转移密切相关相结合，提示ErbB信号通路在胆囊癌发生发展中发挥重要功能。由于ErbB受体及相关信号通路在多种肿瘤中异常激活，因此成为较为理想的抗癌药物靶标，多种ErbB受体或信号通路的靶向药物已进入临床使用或处于临床试验阶段。基于这一重要发现，有望发现胆囊癌预防和治疗的新途径。
本研究在国际上首次系统揭示了胆囊癌相关的体细胞突变图谱和关键的肿瘤驱动基因和信号通路，加深了对胆囊癌发生发展机制的了解，为胆囊癌病人临床早诊断、早治疗、早预测以及个体化医疗提供新靶点和新方案。（文章详见--Nat Genet：胆囊癌关键基因ErbB被发现）
【5】Surgery：放疗或改善胆囊癌患者预后
2013年7月22日在线发布在Surgery杂志上的一项最新研究显示，对于胆囊癌患者来说，与单纯外科手术治疗相比较，手术加术后放射治疗（RT）的患者术后短期内的预后情况更佳。
来自约翰霍普金斯医院的TimothyM. Pawlik博士及其研究团队利用SEER数据库（监测、流行病学以及终点结果数据库），共纳入了1988-2009年间的5011例患者。患者年龄中位值为72岁。约75%为女性，近80%为白人患者。约2/3（66.2%）的肿瘤病理学为中度至低度分化，63.7%的患者在就诊时无淋巴结转移。
本研究的数据表明，尽管RT治疗对于患者远期生存率的影响并不十分明显，但它至少可为此类患者带来短期的生存期获益。（文章详见--Surgery：放疗或改善胆囊癌患者预后）
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#相关研究#
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确实胆囊癌隐匿性强，往往发现已经转移或周围浸润。
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胆囊癌首次手术后再次手术时间为4-8周，太恐怖了，估计很多已经不能再次手术了！
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#胆囊癌#
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增长见识了，生存分析很重要
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