单药3CL抑制剂（来瑞特韦）上市后临床研究大会精粹

2023年5月15日，单药3CL抑制剂（来瑞特韦）上市后临床研究启动暨2023版小分子口服药物在新型冠状病毒感染患者的临床应用专家意见项目启动会顺利举行，并已圆满落幕。在目前新冠病毒不断变异的背景下，具有广谱抗冠状病毒活性的3CL抑制剂已成为近年新兴药物。会上专家们针对3CL抑制剂来瑞特韦研究进展及真实世界研究等方面进行了深入解读和探讨，本期内容将撷英咀华，以飨读者。

来瑞特韦最新研究进展抢先看

来瑞特韦（乐睿灵®）是国内首个无需联用利托那韦的单药3CL抑制剂，通过靶向3CLpro靶点，抑制Mpro的活性，导致pp1a和pp1ab聚合蛋白无法被切割，因此参与新冠病毒基因组复制的酶无法形成，进而阻断病毒复制。来瑞特韦片实现了单药给药方案的重要突破，为老年合并基础疾病等高危人群新冠患者带来更多药物选择，在新冠治疗中具有重要前景，I至III期研究结果有力证实了来瑞特韦片的有效性和安全性结果。I期临床试验结果提示，来瑞特韦片具有广谱抗冠状病毒特性，在人体内具有良好的药代稳定性，血药暴露量良好。Ⅱ期临床（三亚IIT）研究显示，单药组和联合RTV组受试者病毒核酸转阴时间较安慰剂组分别缩短4.2天、4.6天，差异有统计学意义。单药组和联合组病毒载量给药后72h下降>1log，显示单药能缩短转阴时间，降低病毒载量，初步证实临床单药治疗的可行性。

图1: 给药后不同时间点病毒RNA较基线的变化（红线：安慰剂；绿线：来瑞特韦；蓝线：来瑞特韦+利托那韦）

近期，“来瑞特韦片治疗轻型和普通型新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染患者的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究”试验结果新鲜出炉。研究主要终点指标为至持续临床恢复时间，与安慰剂组相比，来瑞特韦片组显著缩短患者11项临床症状的至持续临床恢复时间，差异有统计学意义（P=0.003）。对症治疗采用复合策略后，来瑞特韦片组较安慰剂组至临床持续恢复时间缩短41h，Peto分析差异有统计学意义。病毒较基线的变化方面，第4天来瑞特韦片组病毒载量较基线降低2.235 log10 Copies/mL，较安慰剂组病毒载量降幅大0.82 log，差异有统计学意义（P＜0.001），抗病毒能力与Paxlovid相当。III期大样本人群临床试验结果有力证实，来瑞特韦显著缩短11项临床症状恢复时间，病毒载量较安慰剂组相比平均降低近90%，无需利托那韦联用且能避免药物-药物相互作用（DDI），安全性良好。

图2：病毒载量变化情况

此外，临床症状/体征出现1天内入组的患者，来瑞特韦片较安慰剂组至临床持续恢复时间缩短近1.83天；核酸阳性3天内入组的患者，来瑞特韦片较安慰剂组至临床持续恢复时间缩短1.41天，这也有力说明抗病毒药物早期使用疗效更好。

来瑞特韦片开展真实世界研究，以提供伴高风险因素人群应用疗效的大量证据

来瑞特韦片III期临床已取得较为理想的效果，但目前在实际临床中的应用尚缺乏对于伴有高风险因素人群应用疗效的大量证据，因此有必要开展真实世界研究，为临床广泛应用提供依据。来瑞特韦片治疗非住院成人新型冠状病毒感染患者（COVID-19）临床疗效的真实世界研究是一项前瞻性、多中心、真实世界研究，旨在评价真实临床中，来瑞特韦片治疗轻中型新型冠状病毒感染且具有至少一种疾病风险因素受试者的临床疗效及安全性。研究拟入组1729名轻、中型新型冠状病毒感染伴COVID-19疾病风险因素患者，口服来瑞特韦片2片（0.2g/片）/次，tid，治疗5天(或遵照医嘱)的方案进行干预。

此外，另一项来瑞特韦片治疗伴有高危因素的轻中型住院或重型新型冠状病毒感染患者的有效性和安全性研究为前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，拟纳入160例住院伴高危风险因素人群新冠感染或重型或危重型感染患者。来瑞特韦片组每次服用来瑞特韦片2片（0.2g/片），tid，共服药5~10天。安慰剂组每次服用安慰剂片2片，tid，共服药5~10天。通过分析感染者的病毒转阴时间和/或病毒载量变化，评价来瑞特韦片的抗病毒效力与安全性。研究还有待进一步完善数据管理与统计分析相关内容。

总结

3CL蛋白酶对病毒RNA复制必不可少，在冠状病毒中高度保守，是理想药物作用靶点，3CL抑制剂（来瑞特韦片）在治疗新冠中起到关键作用。临床试验证实，来瑞特韦片抗病毒能力与Paxlovid相当，半衰期长且无需利托那韦，单药能有效缩短核酸转阴4.2天时长，有效下降病毒载量，显著缩短11项临床症状恢复时间，安全性良好，是有效的治疗选择。并且，单药应用能减少药物DDI和副作用，合并基础疾病的患者应用安全性更高。来瑞特韦片临床应用前景良好，未来会进一步对老年、合并基础病等重点关注特殊人群的安全性数据、有效数据进行采集，以期推进呼吸系统抗病毒疾病的规范化治疗与管理。

参考文献：

1.Pluskota-Karwatka D, et al. J Pharm Anal 2021;11(4):383-97.

2.V'Kovski P, et al. Nat Rev Microbiol 2021;19(3):155-70.

3.来瑞特韦片说明书.