J Infect Dis：鼻内M2SR (M2缺陷型单一复制)H3N2流感疫苗可增强成人的粘膜和血清抗体

背景：近年来，甲型H3N2型流感病毒已经进化成多个共同循环的分支，导致疫苗效力低下，并突显了广泛保护和有效的流感疫苗的必要性。世界卫生组织连续第五年(2022年2月25日)宣布2022-2023年北半球H3N1组分流感疫苗的毒株发生变化。尽管在COVID大流行期间流感水平创历史新低，但检测到多个H3N2亚型，并未被接种过许可和推荐的2021-2022年流感疫苗的人的血清识别，因此需要再次更换疫苗毒株。多个H3N2谱系的共同循环对目前的毒株特异性流感疫苗构成了严峻的挑战，这些疫苗需要几乎每年更新一次，以试图保持与病毒抗原漂移的匹配。

尽管对疫苗株进行了更新，以考虑到抗原漂移，但疫苗诱导的对H3N2的保护仍然很低，特别是在疫苗和流行毒株之间不匹配的年份。过去10年，美国针对H3N2的疫苗有效性(VE)低于40%，2021-2022年期间，美国对抗H3N2的VE为35%。因此，需要新的流感疫苗来诱导更广泛的交叉反应性免疫反应，从而对感染和疾病提供更大的保护。目前可用的灭活疫苗和重组流感疫苗主要取决于疫苗免疫原和循环病毒之间的密切匹配，以发挥效力。因此，这类疫苗对新出现的流感病毒或已脱离疫苗株的病毒相对无效。此外，接种传统灭活疫苗后通常不会引起粘膜和T细胞免疫反应，即使这些类型的免疫反应与流感病毒特异性抗体血清阴性的受试者流感疾病严重程度的降低有关。尽管流感病毒活疫苗提供不同的免疫应答，但使用已获许可的减毒流感活疫苗FluMist积累的数据表明，存在于大多数成年人中的预先存在的交叉反应性免疫限制了疫苗病毒的复制，从而减轻了有效的免疫应答;从而限制了它的主要使用对象是儿童。

目的：本剂量反应研究中的M2SR疫苗更新了来自2018-2019年商业季节性流感疫苗的H3N2成分类似菌株的血凝素(HA)和神经氨酸苷酶(NA)序列。

方法：18-49岁的血清易感受试者随机接受两个剂量(108109 TCID50)的M2SR或安慰剂，间隔28天。在每次给药前和给药后采集临床标本。主要目的是证明M2SR疫苗(临床试验政府编号NCT03999554)的安全性。

结果：该疫苗在所有剂量水平下耐受性良好。与比利时2015年相比，单次注射108TCID50M2SR后，40%(95%可信区间24.9-56.7)的受试者MN抗体水平增加了2倍，109TCID50M2SR剂量后，80.6%(95%可信区间61.4-92.3)的受试者≥抗体水平增加了2倍(P<0.001)。单剂109TCID50M2SR可使71%(95%CI52.0-85.8%)的受者对疫苗株产生4倍于≥的HAI血清转换。还诱导了粘膜和细胞免疫反应。

图1 治疗相关不良事件。A.第一次给药后8天出现TEAE的受试者比例。B.第二次给药后8天服用TEAE的受试者比例

图2 鼻内疫苗接种后血清血凝抑制和中和抗体反应。A.第一次针对匹配和漂移的H3N2流感病毒毒株注射后28天，血凝素抑制素滴度上升≥4倍的受试者比例。B.针对匹配和漂移的H3N2流感病毒株的第二剂注射后28天，血凝素抑制素滴度上升≥4倍的受试者比例。误差条为95% CI。H3N2检测株为:Singapore 2016= A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016;香港2019=A/Hong Kong/2671/2019;瑞士2017 = /瑞士/ 8060/2017;堪萨斯州堪萨斯2017 = / / 14/2017;布里斯班2007 = /布里斯班/ 10/2007。C.显示的是针对匹配和漂移的H3N2流感病毒株的第一次剂量28天后，微中和滴度(MNT)上升≥2倍的受试者比例。误差条为95% CI。H3N2检测株为:Singapore 2016= A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016;香港2019=A/Hong Kong/2671/2019;瑞士2017 = /瑞士/ 8060/2017;比利时2015 = /比利时/ 4217/2015;Kansas 2017 cell=A/Kansas/14/2017 cell based;堪萨斯2017鸡蛋=A/Kansas/14/2017鸡蛋为主;布里斯班2007 = /布里斯班/ 10/2007。***p<0.001， **p<0.01， *p<0.05

图3 鼻内接种后血清神经氨酸酶抑制抗体滴度。如图所示为第一剂抗编码神经氨酸酶的H6N2重组流感病毒28天后NAI上升≥2倍和≥4倍的受试者比例。误差条为95% CI。***p<0.001， **p<0.01， *p<0.05

图4 鼻内疫苗接种后鼻腔拭子黏膜分泌物IgA和血清IgA抗体ELISA滴度A.第一剂后28天和第二剂后28天分泌IgA (sIgA)滴度比基线的几何平均折升(GMFR)。鼻标本中抗sing2016 HA ELISA滴度归一化为总分泌IgA。B.第一剂和第二剂后28天sIgA滴度上升≥2倍的受试者比例。***p<0.001和**p<0.01, M2SR剂量水平vs安慰剂#p<0.05, 109 M2SR vs 108 M2SR C.抗sing2016 HA血清IgA ELISA滴度在第一剂和第二剂28天后较基线的几何平均倍增率(GMFR)。D.第一剂后28天和第二剂后28天血清IgA滴度上升≥2倍的受试者比例。***p<0.001， **p<0.01， *p<0.05

图5 鼻内接种M2SR疫苗后的细胞介导免疫应答。免疫接种后第1天(基线)和第28天的几何平均ELISpot反应(斑点形成细胞/ 106 PBMC)。用NP肽池刺激PBMC。误差条为95%置信区间。

结论：这些结果表明，M2SR可能对高漂移的H3N2型流感病毒株的感染提供实质性的保护。

原文出处：Eiden J,  Fierro C,  Schwartz H, et al.Intranasal M2SR (M2-deficient Single Replication) H3N2 Influenza Vaccine Provides Enhanced Mucosal and Serum Antibodies In Adults.J Infect Dis 2022 Nov 09