近亲结婚，5岁孩子患罕见病，国内报道仅2例！

云南偏远山区有这样一个家庭，生活质朴而艰难。表兄妹婚配，生下了一个可爱的男孩小涛（化名），本以为他是家族的希望，然而命运却让这个家庭陷入深深的痛苦之中。

小涛5岁时，他的后脑部出现巨大的肿瘤，表明已经破溃，随时有感染的风险。医生检查后发现，小涛的病情极其复杂——他的四肢关节曲屈畸形且挛缩，几乎无法正常活动。泌尿系统出现异常；甚至连心脏功能也受到影响。诊断结果更是震撼人心：小涛罹患了罕见的青少年玻璃样透明脆性纤维瘤病（JHF），也称幼年性透明性纤维瘤病。

这种病在国内极为罕见，目前只有两例病例被报道。医生告知家属，由于小涛的病情已经累及多器官系统，且为罕见病，现有医疗手段无法根治，只能暂时延缓病情的发展，减轻痛苦。听到这些话，小涛的父亲内心几乎崩溃，但他不愿放弃，用尽一切可能的办法贷款筹钱，坚持要为儿子争取一丝希望。

经过反复讨论，医生考虑为小涛实施手术，尝试切除后脑的巨大肿瘤。然而，这样的手术风险极高，术后也无法根治小涛的病情。小涛的父母深知这一点，但他们依然决定赌上全部心血。

这么罕见、复杂的疾病究竟是何方妖孽？我们一起来探索一番。

什么是青少年玻璃样透明脆性纤维瘤病？

幼年性透明性纤维瘤病（JHF）（OMIM 228600）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，主要见于婴幼儿，初发年龄从出生到6岁，男性略多见，50%的患者有家族史，其父母为近亲结婚者占29.4%。患儿主要表现为皮肤结节、牙龈增生、关节屈曲挛缩、溶骨病变等。牙龈增生和大关节屈曲性挛缩可以是最早出现的症状，而头部出现巨大肿瘤则是本病的特征之一^[1]。

JHF有哪些临床表现呢？

JHF主要特点为皮肤和器官的透明纤维化，临床表现主要包括皮肤结节或梨状丘疹、牙龈增生、关节屈曲挛缩、溶骨病变、生长发育迟缓、复发感染等^[2]。具体如下：

• 皮肤和软组织肿块：患儿通常在头部、脸部、耳朵周围以及四肢等部位出现无痛、坚硬的肿块，这些肿块会随着病情进展逐渐增多和增大。外观上这些肿块有时呈现出玻璃样的透明感，因此得名“玻璃样透明”。

• 关节畸形和挛缩：关节逐渐变得僵硬和畸形，出现曲屈挛缩，限制患儿的活动范围，导致基本的活动如行走、抬手、伸展等受到影响。这是该病的主要特征之一，严重时甚至可能导致活动完全受限。

•  骨骼发育异常：患者的骨骼发育通常不正常，导致身材矮小、骨骼畸形等问题，进一步影响到患者的生活质量和行动能力。

• 牙齿异常：部分患者还会出现牙龈增生，导致牙齿排列不整齐，甚至牙龈的增厚使得口腔卫生管理变得困难。

• 反复感染：由于皮肤和组织异常，患者可能更易受到感染，特别是在肿块破溃时容易发生细菌感染，进一步加重病情。

JHF的发病机制是什么？

目前已知的致病基因为定位于染色体4q21区的炭疽毒素受体2基因（ANTXR2），又称毛细血管形成蛋白2基因（CGM2）。 ANTXR2基因共包含17个外显子，主要编码一种跨膜蛋白，可介导血管性血友病因子A（vWA）的功能域与层粘连蛋白和胶原蛋白Ⅳ的结合，从而在细胞外基质粘附和内皮细胞的形态发生过程中发挥重要的作用。 ANTXR2基因若发生突变，可导致血管内透明性物质从基底膜溢出到血管间隙，而后者则能够解释JHF的组织病理学发现^[3]。目前已报道的 ANTXR2基因突变主要包括错义突变、移码突变、无义突变和剪切位点突变等。

由 ANTXR2基因突变导致的疾病有两种：JHF和婴儿全身玻璃样变性（ISH）（OMIM 236490）。ISH与JHF有很多共同之处，包括临床表型、组织病理特点及致病基因。临床均可表现为皮下肿瘤、半透明结节、牙龈增生、珍珠状丘疹、关节屈曲挛缩、溶骨性缺损和弥漫性骨质疏松等，但ISH发病更早，临床表现更广泛更严重。患儿常因严重的腹泻、营养不良或反复感染导致早亡；肿瘤组织均由无异型的瘤细胞和伊红均匀染色透明基质构成；而致病基因同为 ANTXR2。有研究者综合比较JHF和ISH的特点，提出了一个新的术语，即玻璃样纤维瘤病综合征（HFS），后者更有助于描述JHF和ISH有重叠临床表型的患者

如何诊断JHF呢？

由于JHF非常罕见，诊断过程通常较为复杂，需要结合临床表现、家族史以及基因检测来确诊。医生可能会对皮肤和软组织肿块进行活检，观察其中的结缔组织是否有玻璃样沉积。另外，通过基因检测确认ANTXR2基因的突变可以进一步确诊。

JHF应该如何治疗呢？

JHF的病程通常为慢性进展性，随着年龄增长，病情可能加重，且累及的器官和系统增多。大部分患者会因关节挛缩和皮肤肿块的增生而严重影响行动和生活质量。尽管有些患者能活到成年，但由于全身系统的受累，严重的病例可能在早年因为感染或并发症而夭折。

目前，JHF尚无根治方法，现有的治疗方法主要集中在缓解症状和提高患者生活质量上。一方面，主要是外科手术切除结节。但这种方式通常只能暂时缓解症状，且由于结节复发率很高，有些患者需要多次手术^[4]。另一方面，物理治疗和康复训练可以帮助减缓关节挛缩的进展，但效果有限。严重的关节畸形可能需要矫正手术，但手术的风险和效果因患者情况不同而异。此外，抗炎和止痛药物可用于预防感染和减轻症状。

小结

JHF的病因和机制仍在研究中，由于病情复杂且发病率极低，缺乏足够的病例数据来开发特效疗法。因此，正确的诊断对该病的治疗、预后及家庭计划非常重要。对于JHF先证者的家庭应进行遗传咨询，尽可能对其家庭成员进行 ANTXR2基因突变分析以确定携带者，之后根据遗传规律预测患病风险，提供产前诊断。目前的治疗手段主要是对症处理，无法根治。希望未来的基因研究和生物医学技术能够找到更有效的治疗方法，为患者带来一线生机。

参考资料：

[1]曹元华，罗光焰，靳培英．幼年性透明蛋白纤维瘤病[J]. 国外医学·皮肤性病学分册， 2000,26(2):107-109.

[2]Denadai R, Bertola DR, Stelini RF, et al. Additional thoughts about juvenile hyaline fibromatosis and infantile systemic hyalinosis[J]. Adv Anat Pathol, 2012,19(3):191-192. DOI: 10.1097/PAP.0b013e31825347bf.

[3]Hanks S, Adam S, Douglas J, et al. Mutations in the gene encoding capillary morphogenesis protein 2 cause juvenile hyaline fibromatosis and infantile systemic hyalinosis[J]. Am J Hum Genet, 2003,73(4):791-800.

[4]张永玲，李茹，李焱,等. 一例幼年性透明性纤维瘤病ANTXR2基因新的复合杂合突变的鉴定. 中华医学遗传学杂志，2017，34(06):866-869. DOI:10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2017.06.018.