18岁的他，却走路如醉汉，通过基因检测才找到病因……

18岁的小铁，1年半前出现步态异常，走路向左歪，跑步时肢体不受控制，活动时明显，而且越来越重，发病以来，记忆力、注意力较前下降，睡眠、饮食欠佳，大小便如常，体重无明显改变。小铁的家人告诉医生，孩子智力发育较同龄人稍差，自小讲话结巴，开头音容易卡住，学习能力不佳。

医生查体发现，小铁闭目难立征阳性，直线行走不稳。指鼻、跟膝胫试验阳性，右手轮替动作欠协调。双侧巴氏征阴性，颈软，布氏征、克氏征阴性。

医生梳理小强的病史发现：

1、青少年男性，

2、慢性病，进行性加重，

3、起病前无明显诱因，

4、自小有轻度认知障碍病史，

综合起来考虑为遗传代谢相关病因可能性大。

是遗传性脊髓小脑共济失调吗？

我们知道，常染色体显性遗传，常为隐匿性起病，缓慢进展，起病年龄较广，年龄早现现象，多以共济失调为首发症状，不同亚型可伴有不同症状，包括肌张力障碍、帕金森样症状、周围神经病、认知障碍等。但是小强没有家族史，无明显脊髓受累表现，证据不足，需要完善头颅MRI确定矢状位及小脑是否萎缩，进一步基因检测来确诊。

遗传代谢性相关疾病吗？

我们熟悉的溶酶体贮积、溶酶体蛋白酶等缺陷、α-N-乙酰神经氨酸酶-1缺陷、线粒体功能障碍，氨基酸、有机酸、碳水化合物、铜、酮体代谢、过氧化物酶等代谢障碍疾病，可引起认知发育迟滞、视觉症状、眼底改变、肌张力障碍、共济失调、肌阵挛等进行性神经系统症状，

但是血酮、尿酮检查、眼底检查、KF环、血乳酸、运动耐量、血尿代谢筛查、脑电图、诱发电位等相关检查不支持。

是遗传性肌张力障碍性疾病吗？

我们知道运动诱发性肌张力障碍，遗传性肌张力障碍，通常会引起运动障碍、姿势步态异常，但是对认知功能影响较小，显然不符合。

到底是什么病呢？

经过检查，医生发现小强除了智力退化外，还存在高弓足，马蹄内翻足畸形，双下肢肌张力高，四肢腱反射亢进等。怀疑小强患有一种罕见病，医生建议经过基因检测，小强的原因找到了，他被诊断为尼曼匹克病（C型）。

尼曼匹克病（Niemann-Pick disease，NPD），也被称为鞘磷脂胆固醇脂沉积症，是一组罕见的脂质代谢异常的溶酶体贮积症。过量脂类累积于病人的肝脏、肾脏、脾脏、骨髓等，甚至脑部，而造成这些器官的病变。国外不同人种之间 NPD-A/B 型发病率为 1/250000~1/44960，NPD-C型发病率为1/150000~1/100000，国内缺乏准确的发病率调查。

致病基因

过量脂类累积于病人的肝脏、肾脏、脾脏、骨髓甚至脑部等，造成这些器官出现相应轻重不同的症状。NPD主要包括A/B型（NPD-A/B）和C型（NPD-C）。NPD-A（MIM257200）/B型即酸性鞘磷脂酶缺乏症（acidsphingomyelinase Disease，ASMD），是由于SMPD1基因突变所致；NPD-C是因NPC1或NPC2基因突变导致胆固醇转运障碍所致。

临床表现

尼曼匹克病临床上主要可分为 A、B和C型。A、B型是由于酸性神经鞘磷脂酶缺乏或活性不足，C型是由于细胞内胆固醇代谢、运输障碍。严重的神经系统影响主要发生在A、C型，B型则无神经系统的问题。

A型属于最严重型，生命期通常小于三年。患者酸性神经鞘磷脂酶几乎没有活性，导致神经鞘磷脂累积在肝、脾、肺等器官与神经系统。新生儿可出现肝脾肿、发育迟缓，最终痉挛和强直。约半数患者有眼底异常，还可有肺部病变导致呼吸衰竭。

B型患者相较于A型患者，其酸性神经鞘磷脂酶还有活性，临床症状较轻微，神经系统可能只有轻微受损或完全正常，生命期也较久。主要症状有腹部膨隆、肝脾肿大。

C型患者与A、B型不一样，是由于NPC蛋白功能异常导致细胞内胆固醇的累积。常学龄期发病，也有部分成年后发病。NPD-C的常见临床表现包括认知障碍、共济失调、垂直注视麻痹、肌张力障碍、肝脾肿大、吞咽困难、肺功能受损等[1]。婴幼儿期最早的症状之一是肝脾肿大；儿童期和青少年期多表现为言语和运动能力落后；青少年期及成人期神经系统症状进一步加重，如认知障碍、共济失调、肌张力异常。

检查与诊断

常规检查

①血常规：脾功能亢进患者可出现血小板减少，甚至出现全血细胞减少。

②肝功能：大部分患者肝脏转氨酶轻度至中度升高。

③血脂：甘油三酯轻中度升高、高密度脂蛋白胆固醇降低、低密度脂蛋白胆固醇升高。

④酸性鞘磷脂酶活性检测：外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞培养酸性鞘磷脂酶活性低于正常下限的30％可以确诊NPD-A/B型。

影像学检查

①肺部：肺高分辨率CT可以发现小叶间隔增厚、磨玻璃密度影和钙化等。

②头颅：NPD-A型患者头颅MRI可以正常，也可以表现为脑萎缩，部分患者可以出现白质T2高信号。

组织病理检查

活组织检查发现泡沫细胞提示尼曼匹克病可能，但阴性并不能除外此病。

基因分析

检出2个等位基因已知致病变异可以确诊NPD-A/B型。

诊断

NPD-A/B型：结合临床症状，确诊有赖于外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞培养酸性鞘磷脂酶活性降低或 SMPD1基因分析检出2个等位基因致病变异。

NPD-C型：对于临床疑似患者，尤其骨髓涂片见尼曼匹克细胞而酸性鞘磷脂酶活性正常的患者，建议行NPC1和NPC2基因突变分析，以明确诊断。

治疗

目前，NPD仍缺乏有效的治疗手段，整体上预后仍差，但可以通过多学科的综合治疗减轻患者症状，延长生存期。A型缺乏有效治疗办法，以姑息治疗为主，主要治疗目标控制症状，控制感染，提高生命舒适度。B型患者建议尽早进行骨髓移植，出现严重系统损害后移植效果差。C型患者可以有更多的治疗方法。

主要的治疗方法有：

1、对症治疗 对于NPD-A/B型患者应积极控制肺部感染，缓解呼吸困难；脾功能亢进贫血的患者需补充红细胞。对于NPD-C型患者针对睡眠障碍和惊厥，可以考虑镇静和抗惊厥治疗；针对运动功能减退，给予物理治疗；吞咽困难导致进食困难并因此常引起吸入性肺部感染，可以尝试通过胃肠造瘘术给予胃肠营养。

2、酶替代治疗（ERT） 重组人酸性鞘磷脂酶（rhASM）目前进行Ⅱ期临床试验。

3、底物减少疗法 美格鲁特（miglusta）通过抑制鞘糖脂合成进而阻止或延缓NPD-C型患者神经系统症状的进展，可用于4岁以上NPC1突变有神经系统受累表现的NPD-C型患者。

4、骨髓移植 对于NPD-A/B型患者可以在一定程度上缩小肝脾体积，延缓疾病进展，但对神经系统症状改善不明显。

虽然目前针对NPD-C病因缺乏有效的治疗方法，但葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂麦格司他，是中国唯一获批准治疗NPD-C的药物且2020年被纳入国家医保，可稳定、改善患者进行性加重的神经症状，延缓病情的进展，被国内外多个权威指南推荐。

可喜的是，在2024年FDA已批准了批准Zevra 的Miplyffa口服适用和麦格司他联合治疗2岁及以上的儿童和成人尼曼匹克病C型（NPC）。接着，FDA批准第二款治疗尼曼匹克病C型（NPC）药物-Aqneursa上市。