Molecular Psychiatry：阿尔茨海默症小鼠模型中年龄依赖的功能连接丧失及通过mGluR5调节剂的逆转

阿尔茨海默症（AD）是一种常见的神经退行性疾病，其主要病理特征包括淀粉样蛋白斑块沉积、突触损伤及脑功能连接的改变。尽管以往的研究已经证明阿尔茨海默症会导致功能连接（FC）的显著变化，但这些研究大多集中于疾病的早期阶段，尤其是早期干预药物的作用。在本研究中，作者旨在通过一种双基因敲入小鼠模型，系统评估阿尔茨海默症相关的功能连接改变的时序发展，并探索一种新型的mGluR5沉默别构调节剂是否能够在疾病晚期逆转这些改变。

研究采用AppNL-G-F/hMapt双敲入小鼠模型，追踪了4-22月龄小鼠的大脑功能连接变化。实验通过静息态功能磁共振成像（fMRI）进行纵向监测，重点分析了默认模式网络（DMN）、外侧皮层网络（LCN）和显著性网络（SN）等大脑网络在阿尔茨海默症中的改变。作者将小鼠分为不同年龄组，分别在4、6、9、20和22月龄时进行影像学评估。随后，针对20月龄的小鼠，研究人员进行了为期两个月的mGluR5调节剂（BMS-984923/ALX001）口服治疗，并评估治疗前后的功能连接变化。

图1：大脑网络、AD 类病理学和研究概述

研究发现，在4月龄时，阿尔茨海默症小鼠与野生型对照组小鼠在功能连接上无显著差异，但随着年龄的增长，功能连接在6月龄时开始出现显著下降，特别是在9月龄时这种差异最为明显。阿尔茨海默症小鼠的大脑功能连接在默认模式网络、外侧皮层网络以及皮层下区域显示出广泛的降低，而这些区域与认知功能密切相关。尤其是海马区、感觉运动区和前额叶皮层的功能连接显著减弱。相对而言，野生型小鼠的功能连接在9月龄时表现为增加，尤其是在运动区和感觉皮层区域，这与正常老龄化中的功能连接变化一致。

在治疗实验中，研究发现经过两个月的mGluR5调节剂治疗后，22月龄的阿尔茨海默症小鼠的功能连接显著改善，特别是在与认知功能相关的区域如海马、视皮层和额叶皮层。这表明mGluR5调节剂能够有效逆转阿尔茨海默症相关的突触损伤和功能连接丧失。此外，经过治疗的小鼠在与野生型对照组相比时，其功能连接水平接近正常水平，特别是在皮层区域的功能连接恢复效果最为显著。

图2：WT和AD的大脑功能组织随年龄变化的轨迹

本研究通过纵向的功能磁共振成像，揭示了阿尔茨海默症小鼠模型中年龄依赖的功能连接丧失过程。研究表明，随着年龄的增长，阿尔茨海默症小鼠的大脑功能连接逐渐减弱，特别是在与认知功能密切相关的默认模式网络和皮层下区域。更重要的是，mGluR5调节剂的治疗能够在晚期疾病阶段有效逆转这些功能连接的缺失，为阿尔茨海默症的治疗提供了新的潜在靶点。未来的研究应进一步探索这种治疗策略在临床上的应用潜力，并评估其对不同阿尔茨海默症表型的影响。

文献出处：
Mandino F, Shen X, Desrosiers-Grégoire G, et al. Aging-dependent loss of functional connectivity in a mouse model of Alzheimer’s disease and reversal by mGluR5 modulator. *Mol Psychiatry.* 2024; DOI: 10.1038/s41380-024-02779-z.