早发性卵巢功能不全的临床诊断及治疗！

早发性卵巢功能不全（POI）是一种颇为复杂且对女性的生育潜能及整体生理健康构成严重威胁的疾病。那么，POI究竟是什么？如何能够在早期阶段准确识别，并为患者制定科学合理的治疗方案呢？

一、POI概述

1、POI的相关定义

早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency, POI）是指女性在40岁之前出现的卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发），卵泡刺激素（FSH）＞25U/L(间断＞4周，连续两次)，雌激素水平波动性下降。POI的发病率为1%～4%，全球性POI发病率的分析显示为3.7%。根据是否曾有自发月经，分为原发性 POI和继发性POI。

女性卵巢功能减退是一个渐进发展过程，与 POI相 关 的 另 两 个 疾 病 状 态 为 卵 巢 储 备 功 能 减 退（diminished ovarian reserve，DOR）和 卵 巢 早 衰（premature ovarian failure，POF）。

DOR是指卵巢内卵母细胞的数量减少和(或)质量下降，导致卵巢功能不足，引起生育力下降，同时伴有抗苗勒氏管激素(AMH)水平降低、窦卵泡数(AFC)减少、基础FSH水平升高(≥10 IU/L)。

POF是指女性40岁以前出现闭经、促性腺激素(Gn)水平升高(FSH＞40U/L)和雌激素水平降低，并伴有不同程度的围绝经期症状，是POI的终末阶段。

2、POI的病因

目前，半数以上的POI患者病因尚不明确，为特发性POI。明确的病因中，遗传因素占5.0%～37.5%，免疫因素自身免疫性疾病占4%～30%，其他还包括感染因素、医源性因素、环境因素及不良生活方式等等。

二、POI临床表现与诊断

1、临床症状

月经改变：原发性POI表现为原发性闭经。继发性POI随着卵巢功能的衰退，可先后出现月经周期缩短或不规律、经量减少、月经稀发、闭经等。

生育力降低或不孕：在卵巢储备功能下降的初期，由于偶发排卵，仍有5%～10%的自然妊娠机会，但流产和胎儿染色体异常的风险明显增加。即使应用辅助生殖技术（ART）进行生育治疗，但获卵数较少，周期取消率较高，临床妊娠率低。

雌激素水平降低的表现：原发性POI表现为女性第二性征不发育或发育差，骨龄小于实际年龄，骨骺闭合延迟，身高持续增长。继发性POI可有潮热出汗、生殖道干涩及灼热感、性欲减退、骨质疏松、情绪改变、心血管症状和代谢紊乱等。

其他伴随症状：因病因而异，如Turner综合征常伴发心血管系统发育缺陷、性征发育异常等。此外，POI可伴发肾上腺和甲状腺功能低减、复发性流产等。

2、体征

原发性POI：存在生殖器官和第二性征发育不良，体态和身高发育异常，如：Turner综合征，表现为第二性征不发育、身材矮小、肘外翻、蹼颈、发际线偏低等；妇科检查时为外阴阴道呈低雌激素表现，黏膜菲薄，弹性差，皱襞减少，阴毛稀少，子宫较小。

继发性POI：一般体格、体重、第二性征正常，也可有乳腺萎缩、阴毛腋毛脱落、外阴阴道萎缩等表现，妇科检查时子宫大小无明显变化。

3、辅助检查

基础生殖激素检查：FSH＞25 U/L(月经周期第2～4天，或闭经时检测，2次检测间隔4周以上)；AMH≤1.1 ng/ml。

盆腔B超检查：子宫正常或偏小；双侧卵巢较小或显示不清，双侧卵巢内直径2~10 mm的窦卵泡数量之和＜5个或不可见。

染色体和（或）基因检测：非医源性POI患者均建议行染色体检测。有条件时可应用全基因组关联分析(GWAS)或二代测序(NGS)技术，识别与POI相关的基因突变。

免疫学检查：部分POI患者伴发自身免疫性疾病，因此在诊断时应同时进行有关的自身免疫性疾病的筛查，如21-羟化酶抗体、肾上腺相关抗体及甲状腺相关抗体等。目前，无充分证据显示卵巢相关抗体与POI发病的关联性，不必常规检查。

卵巢活检：对于鉴别POI与卵巢抵抗综合征(resistant ovarian syndrome，ROS)时卵巢活检有一定的意义，但因创伤性，目前临床应用受到限制。

4、POI的诊断

诊断标准：年龄＜40岁、月经稀发或停经4个月以上、血清基础FSH＞25 U/L（至少2次，间隔＞4周）。

病因学诊断：结合病史、家族史、既往史、染色体及其他相关检查的结果进行遗传性、免疫性、感染性、医源性、特发性等POI的病因学诊断。

亚临床期POI：FSH水平在15-25U/L，为临床患者的早期识别和早期预警提供依据，属高危人群。

在POI诊断过程中，要注意与多囊卵巢综合征、体质性青春期发育延迟、MRKH综合征、雄激素不敏感综合征、ROS、下丘脑性闭经、垂体性闭经、子宫性闭经等鉴别诊断。

三、POI临床治疗

治疗原则：调整月经，缓解症状，提高生命质量，减少长期健康问题及远期并发症，解决生育难题。

1、一般管理

遗传咨询与指导：对有POI家族史或早绝经家族史的女性，借助高通量基因检测技术筛查致病基因，对家系中携带遗传变异的年轻女性建议尽早生育，或在政策和相关措施允许的情况下进行生育力保存。

缓解心理压力：告知 POI 患者尤其是年轻患者，仍有排卵、自然妊娠的机会。对焦虑、抑郁等精神症状严重者进行心理咨询指导和治疗及必要的社会功能康复训练。

调整生活方式：规律作息，管理情绪，保持开朗、乐观、积极的态度。适当锻炼，避免熬夜、久坐，控制体重。避免接触生殖毒性物质，如吸烟等。健康合理饮食、粗细搭配，适当补充钙剂及维生素D等。

2、激素补充治疗

目前无有效的方法恢复卵巢功能，国内外经典治疗方法是：激素补充治疗(HRT)。HRT不仅可以缓解低雌激素症状，而且对心血管疾病和骨质疏松可起到预防作用。若无禁忌证，POI患者均应给予HRT。

（1）POI患者HRT治疗的总体原则

时机：在无禁忌证、评估慎用情况基础上，尽早开始(原发性POI：11~12岁开始)。

持续性：治疗至平均自然绝经年龄，之后参考绝经指南(2023年)。

治疗前评估：①排除禁忌证：已知或怀疑妊娠，原因不明的阴道流血，已知或可疑患乳腺癌，已知或可疑患性激素依赖性恶性肿瘤，最近6个月内患活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病，严重肝肾功能不全等。②评估慎用情况：恶性肿瘤，心脑血管疾病，血栓形成倾向，子宫肌瘤，子宫内膜异位症，系统性红斑狼疮，胆道疾病，哮喘等。

剂量：继发性POI患者与正常绝经女性相比，行HRT需要更大剂量的雌激素。原发性POI开始为小剂量(成人生理剂量的 1/8～1/4)，然后每 6 个月增加 1 次剂量，2～3 年后逐步达到成人生理剂量。

随访：①治疗期间需每年定期随访，以了解患者用药的依从性、满意度、不良反应，必要时调整用药方案、药物种类、剂量、剂型。②治疗过程中需注意监测生长发育和乳腺、外阴、子宫的情况，注意监测血压、肝功能、血脂及凝血功能等。在 HRT 期间，不建议常规监测FSH及LH水平。

（2）常用雌孕激素

口服途径

非口服途径

经皮：

• 雌二醇皮贴[其他名称：松奇(贴)]：释放17β雌二醇50ug/日，每周更换1次。

• 雌二醇凝胶：每2.5g含雌二醇1.5mg，每天经皮涂抹。

• 苯甲酸雌二醇乳膏：每1.5g含苯甲酸雌二醇1.35mg，相当于17β－雌二醇0.98mg。

经阴道：

• 结合雌激素软膏：倍美力软膏、葆丽软膏，每克软膏含结合雌激素0.625mg。

• 普罗雌烯胶囊：更宝芬，每粒含普罗雌烯10mg。

• 普罗雌烯乳膏：每克乳膏含普罗雌烯10mg。

• 普罗雌烯阴道片：可宝净片，每片含普罗雌烯10mg和氯喹那多200mg。

• 雌三醇乳膏：欧维婷，每克乳膏含雌三醇1mg。

• 普拉睾酮阴道栓：活性成分为脱氢表雄酮(DHEA)，每粒含6.5mgDHEA。

POI患者HRT序贯治疗，都是在使用雌激素的基础上。

周期序贯：雌激素+孕激素。戊酸雌二醇-戊酸雌二醇环丙孕酮片复合包装（克龄蒙，每盒21 片，前11 片2 mg 戊酸雌二醇/片，后10 片2 mg 戊酸雌二醇+1 mg 醋酸环丙孕酮/片），用完1盒后停药7 d再开始服用下一盒。

连续序贯：连续应用雌激素。后孕激素多采用：地屈孕酮10 mg/d、微粒化黄体酮胶丸(安琪坦)100～300 mg/d或醋酸甲羟孕酮4～6 mg/d。

可采用复方制剂，雌二醇-雌二醇地屈孕酮(2/10)片（芬吗通，每盒28片，前14片2 mg 17β-雌二醇/片，后14片2 mg 17β-雌二醇+10 mg地屈孕酮/片），按序每日一片，用完一盒后直接开始下一盒，中间不停药。

（3）POI患者的不同治疗需求

无生育需求：仍有妊娠概率，可考虑HRT辅助其它避孕措施，或应用COC。

有生育需求：雌孕激素周期序贯治疗(使用天然雌孕激素)IVF-ET或赠卵IVF-ET。

青春期诱导：低剂量雌激素或雌孕激素周期序贯治疗。

3、非激素治疗

对于存在HRT禁忌证、暂时不愿意或者暂时不宜接受HRT的POI患者，可选择非激素制剂来缓解低雌激素症状。但非激素治疗对POI患者骨健康及心血管代谢健康的益处相关研究数据较少，尚无一致结论。

植物类药物：包括黑升麻异丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物，作用机制尚未完全明确。

植物雌激素：指植物中存在的非甾体雌激素类物质，其雌激素作用较弱，长期持续服用可能会降低心血管疾病风险、改善血脂水平、改进认知能力。但目前仍不推荐常规使用，仅作为保健品使用。

中医药：中成药包括坤泰胶囊等，其他包括针灸、耳穴贴压、按摩、理疗等。

其他：多种维生素等、辅酶Q10、脱氢表雄酮（DHEA）、褪黑素、运动治疗如太极、瑜伽等均对卵巢功能有一定的保护作用。

4、其他治疗

干细胞疗法、卵巢内注射富血小板血浆和原始卵泡激活等方法都需要进一步研究，并确认其有效性和安全性。

5、POI生育治疗

生育指导与 ART 治疗

对于POI或者早绝经家族史或携带POI相关遗传变异的女性，建议尽早生育，或适时进行生育力进行保存。

POI患者并非完全的卵巢“衰竭”，还存在间歇性和无法准确预测的卵巢活动，约25%POI患者可能自发排卵，5%～10% 的 POI患者可能自然受孕。对于有生育需求的POI患者大多数需通过辅助生殖技术(ART )或获赠卵子助孕。

目前尚无最佳用药方案，增加促性腺激素剂量、促性腺激素释放激素拮抗剂方案、促性腺激素释放激素激动剂短方案、微刺激及自然周期方案虽一定程度上可改善ART治疗的结局，但对POI患者均未能证实确切有效。多种预处理方案及辅助抗氧化制剂的疗效仍有待进一步证实。

亚临床期患者，生殖技术助孕治疗中卵巢低反应发生率、周期取消率增高，妊娠率降低。

供卵体外受精－胚胎移植(In vitro fertilization and embryo transfer by oocyte donation, IVF-ET-OD )是目前POI患者解决生育问题的唯一可行的治疗方法。IVF-ET-OD涉及第三方对生育的参与，所以需要合法的卵子赠予程序和规范，严格筛查供者，限制赠卵次数，控制受者的年龄，防止该技术带来的一些潜在的伦理矛盾和冲突。

生育力保存：针对因某些疾病或治疗可能损伤卵巢功能的POI高风险人群，采取生育力保存非常重要。