王秀问教授专访：晚期肠癌治疗着眼全局，三线Chemo-break，承前启后，全程获益

晚期肠癌治疗目前有化疗与靶向治疗多种药物的选择，如何将这些药物进行合理的排兵布阵，发挥最大疗效的同时尽量保证患者生活质量，一直为晚期结直肠癌领域的研究热点。

疫情之下，晚期结直肠癌患者可通过口服药物保持治疗连续性

新冠疫情对大家的影响非常明显，随着大量医护人员的前线支持，各地都呈现一个转好趋势，疫情对于肿瘤患者有不同程度得影响，个人认为，晚期结直肠癌患者的治疗在这段时间受到的影响可以通过一些措施明显减小，主要原因在于作为结直肠癌治疗中较早线治疗的氟尿嘧啶类药物有口服剂型可供选择，后线治疗中可以选择瑞戈非尼小分子TKI类药物，因此对于大部分晚期结直肠癌患者，虽然不能在院诊疗，但通过口服药物基本可以保证治疗的连续性，从而顺利渡过这个特殊阶段。且随着疫情的明显好转，医院一边抓防疫一边逐渐开放，所以很快将回归相对正常的诊疗程序。

REVERCE研究对晚期结直肠癌治疗规划的启示

结直肠癌病程相对较长，很多患者在一/二线治疗失败后，PS评分仍然很好，可进一步治疗，因此三线治疗的选择对晚期结直肠癌患者依然很重要。REVERCE研究尽管样本量相对较小，但却为三线治疗方案的选择提供了很好的策略和依据。首先，由于药物可及性、价格、医保等多方原因，肠癌前线治疗中采用抗血管生成药物贝伐珠单抗治疗的比例要远高于西妥昔单抗，贝伐珠单抗治疗耐药主要是因为VEGF通路代偿性上调和血管生成旁路激活，而抗血管生成药物治疗进展后，一旦中断抗血管生成治疗，肿瘤血管会快速再生，导致肿瘤加速进展，因此宜继续保持抗血管生成治疗，尽量降低肿瘤加速生长的可能。瑞戈非尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，不但能够阻断VEGFR1/2/3及其下游通路，还对FGFR、PDGFR等多个参与血管生成的通路有抑制作用，可以克服贝伐珠单抗的耐药机制，因此贝伐珠单抗耐药后序贯瑞戈非尼治疗能继续抑制血管生成，减少因停用抗血管生成药物带来的血管快速再生所致的肿瘤快速生长，从而保证了治疗的连贯性，因此前期抗血管生成治疗进展后选择瑞戈非尼有很好的理论依据。其次，REVERCE研究数据也显示，瑞戈非尼序贯西妥昔单抗较西妥昔单抗序贯瑞戈非尼，对于RAS野生型也能带来很好的生存获益，而且各个亚组的患者均有获益，为优先采用瑞戈非尼治疗提供了强有力的证据。第三，REVERCE研究中进一步探讨了瑞戈非尼序贯西妥昔单抗更多获益的原因，可能源于瑞戈非尼治疗较少诱导肿瘤进一步基因突变，而基因突变常常代表着肿瘤生物学行为的进一步恶性演变。第四，不单是REVERCE研究中显示了瑞戈非尼的治疗优越性，最近台湾的一项研究显示，瑞戈非尼序贯降低剂量强度的FOLFOXIRI同样较降低剂量强度的FOLFOXIRI序贯瑞戈非尼有更多生存获益。综上而言，REVERCE研究为晚期结直肠癌三线治疗策略的制定提供了很好的证据。

晚期结直肠癌三线靶向治疗优于化疗Re-challenge

既往晚期结直肠癌的治疗中，化学治疗是基石，几乎贯穿始终，在给患者带来一定生存获益同时，也带来许多问题，包括长期化疗导致骨髓增殖能力降低，发生白细胞和血小板减少，奥沙利铂累积后的神经毒性，氟尿嘧啶的心脏毒性，对机体的微生态环境以及免疫功能的影响，化疗药物长期使用产生多药耐药等。既往是没有药物可以选择，目前三线治疗药物越来越丰富的情况下，鉴于化疗药物的以上问题，在有其他治疗选择时，化疗Re-challenge的选择应慎重，尽管一部分患者可能获益于Re-challenge治疗，但相关支持证据并不充分，但是现在三线治疗靶向药物的治疗获益非常明确，因此在临床中如何进行三线治疗选择已是不言而喻。

晚期结直肠癌Chemo-break治疗策略的获益

无论是国内还是国外，东方还是西方，瑞戈非尼都是晚期结直肠癌的标准三线治疗推荐，全球大量的临床试验证据支持瑞戈非尼的疗效，因其能达到很好的疾病控制，对患者生活质量影响较小；其次正如前面提到的，瑞戈非尼可以避免化疗带来的一系列毒性问题，减少对患者的损伤，有利于患者保持体能，为患者后续治疗创造机会；第三，正如REVERCE研究显示，三线先用瑞戈非尼可使的患者全程生存获益；第四，瑞戈非尼对肿瘤微环境有重塑作用，为后续治疗提供更好的支持，可能增加治疗的敏感性。晚期肿瘤患者治疗中最重要的一个内容就是全程管理，尽量保证整体利益最大化，因此对仍有机会接受三线后治疗的患者，采取Chemo-break治疗策略，同时管理好患者对于靶向治疗引起的毒副反应，对患者最为有利，所以三线选择小分子TKI类药物瑞戈非尼Chemo-break治疗策略非常关键，可以让相当多比例的患者有机会进行三线后治疗。