Adv Sci：中山大学蔡蔚/陆正齐研究发现慢性应激通过促进中性粒细胞胞外陷阱的形成加剧脑淀粉样血管病

脑淀粉样血管病(CAA)是老年人血管性痴呆的主要原因。神经精神症状通常表现在脑淀粉样血管病患者身上，但通常被认为是脑淀粉样血管病病理的后果。据报道，慢性压力会促进脑淀粉样血管病的进展，从而增强脑血管中淀粉样蛋白β(Aβ)的沉积并加剧随后的脑损伤。从机制上讲，中性粒细胞与脑淀粉样血管病的发展有关。

2024年9月26日，中山大学蔡蔚及陆正齐共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Chronic Stress Exacerbates Cerebral Amyloid Angiopathy Through Promoting Neutrophil Extracellular Traps Formation”的研究论文。该研究发现在脑血管中积聚的Aβ通过激活STAT6信号传导诱导中性粒细胞细胞外陷阱(NET)，从而抑制中性粒细胞凋亡并将程序性细胞死亡转变为NETosis。

在慢性应激状态下，循环中去甲肾上腺素（NE）增强中性粒细胞STAT6的激活，促进NET的形成，从而加剧NET依赖性血管病。研究表明，抑制中性粒细胞向脑的趋化作用或抑制NET的形成均能减轻慢性应激状态下的脑淀粉样血管病严重程度。因此，应激相关心理障碍和NET是治疗脑淀粉样血管病的有希望的靶点。

脑淀粉样血管病(CAA)的特征是脑血管中淀粉样蛋白β(Aβ)沉积，是血管性痴呆的主要原因，也是阿尔茨海默病(AD)的重要合并症。尽管CAA在老年人中发病率很高，但CAA发展的潜在机制仍不清楚，导致缺乏有效的治疗方法。

CAA通常表现出神经精神症状。据报道，约48.8%的CAA患者和约32.6%的CAA患者分别出现抑郁和焦虑。一般认为心理异常是CAA病理的结果。然而，心理障碍是否会反过来促进CAA的发展却不太受关注。因此，治疗CAA神经精神症状的治疗意义通常被低估。慢性压力是心理障碍的主要危险因素。越来越多的证据表明，慢性应激会促进癌症和心血管疾病的进展。慢性应激对CAA结果的影响仍有待研究。

中性粒细胞是循环中最丰富的免疫细胞，其表达应激相关的神经递质受体，包括α和β肾上腺素能受体。根据以前的报道，中性粒细胞在应激刺激的动物模型和应激相关心理障碍患者中均被激活。在活化的中性粒细胞产生的促炎介质中，中性粒细胞胞外陷阱（NET）发挥了最具破坏性的作用。一方面，NET中的活性氧（ROS）和蛋白酶直接导致组织损伤。另一方面，NET代表一种危险相关分子模式（DAMP），它吸引其他免疫细胞的浸润，随后加剧病变中的炎症损伤。因此，作者推断慢性应激过程中被激活的中性粒细胞及其产物NET可能促进CAA进展。

慢性压力会加剧CAA结果和中性粒细胞的脑靶向趋化作用（图源自Advanced Science ）

NETosis的一个关键调节机制涉及转录因子信号转导和转录激活因子6(STAT6)，该转录因子在免疫反应调节中起着至关重要的作用。STAT6信号失调会导致过多的NET形成，这会加剧炎症，从而加剧以NETosis为病理特征的疾病中的组织损伤。

在目前的研究中，作者报告说，慢性压力会加剧CAA中的淀粉样血管病、血脑屏障(BBB)损伤和髓鞘损失。慢性压力会刺激中性粒细胞向大脑趋化，并促进Aβ沉积的脑血管中NET的形成。从机制上讲，淀粉样肽1-40(Aβ40)激活中性粒细胞中的STAT6信号，从而将程序性细胞死亡从凋亡转变为NETosis。应激期间循环去甲肾上腺素(NE)的增加进一步增强了STAT6的激活并加剧了NET依赖性损伤。作者证明抑制中性粒细胞向脑的趋化作用或抑制NET的形成均能减轻CAA的严重程度。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404096