BLOOD：侵袭性B细胞淋巴瘤CD19 CART治疗失败后的结局，来自法国DESCAR-T登记研究
2022-09-27 聊聊血液 聊聊血液
CD19 CAR T细胞疗法是复发/难治性侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R侵袭性BCL）患者治疗的主要治疗进展。在关键研究和真实世界经验中均观察到有价值的缓解率。然而CAR T 细胞治疗后的失败
CD19 CAR T细胞疗法是复发/难治性侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R侵袭性BCL）患者治疗的主要治疗进展。在关键研究和真实世界经验中均观察到有价值的缓解率。然而CAR T 细胞治疗后的失败仍然是一个主要障碍，存在未满足的医疗需求。
在 JULIET 研究中，近60%的患者在 CAR T 细胞输注后6个月进展；ZUMA 1和 TRANSCEND 研究显示，约50%的患者在6个月时复发；这些数据在多个真实世界研究中也得到证实。Pasquini 等报告了 tisagenlecleucel(tisa-cel) 治疗后6个月失败率为60%；Nastoupil等报道，axicabtagene ciloleucel(axi-cel)输注后失败率约为45%；Bethge 等报告，在6个月时26%的患者出现疾病进展、64%的患者复发；Kwon 等报告，约30%的患者在 CAR T 细胞治疗后失败；Iacoboni 等报告，12个月时复发率约为70%；在一项多中心法国研究中，超过半数的患者在 CAR T 细胞治疗后6个月失败。
DESCAR-T 登记研究是 LYSA/LYSARC 设计的法国国家登记研究，旨在收集 CAR-T 细胞输注后15年内商业 CAR-T 细胞（axi-cel和tisa-cel）的真实世界数据。从2018年8月到2021年4月，DESCAR-T已登记了680例R/R侵袭性B细胞淋巴瘤（BCL）患者。
法国Catherine Thieblemont教授牵头分析了在 DESCAR-T 中登记的 CAR T 细胞输注后进展/复发的患者的结局，并确定该人群的预后标志物和 CAR-T 后的治疗选择，深入研究了复发时的治疗策略与 CD19 CAR T 失败后结局之间的关系。结果近日发表于《BLOOD》。
患者
从2018年8月至2021年4月12日，DESCAR-T登记研究连续登记了680例R/R侵袭性BCL患者，其中550例在分析时接受了输注，患者接受axicabtagene-ciloleucel（axi-cel，n=350）或tisagenlecleucel（tisa-cel，n=200）治疗。
中位随访7.9个月后，312例患者未进展，包括完全缓解 (CR，n= 181；58%)、部分缓解 (PR，n = 35；11%) 或疾病稳定 (SD，n = 3；1%)；其余238例（43.4%）患者在接受CD19 CAR T 细胞治疗后出现疾病进展/复发，是本分析的目标人群：136例患者在 axi-cel 治疗后出现疾病进展/复发（中位随访时间9.0个月），102例患者在 tisa-cel 治疗后出现疾病进展/复发（中位随访时间7.8个月）。人口统计学特征总结见表1。
在决定治疗时/清淋前，大多数患者 (n= 178，74.8%) 为弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) aaIPI 2-3的比例高(n = 126，57.0%)，并且多数(n= 136，57.1%)在 CAR T 治疗前接受了超过3线治疗，既往移植患者48例 (20.1%)（自体造血干细胞移植46例，异基因造血干细胞移植2例）。209例 (87.8%) 接受了桥接治疗，包括常规免疫化疗176例 (84.2%)，较轻方案（皮质类固醇、单克隆抗体不伴化疗）24例 (11.5%)，放疗9例 (4.3%)。输注时有138例患者 (66%) 出现 PET 扫描确定的疾病进展 (PD)，72例患者 (38.9%) 的 LDH 水平升高。
在238例 CAR T 细胞治疗后复发/疾病进展的患者中，54例患者 (22.7%) 是在第30天前复发（极早期），102例患者 (42.9%) 为早期 (D31-D90) 进展/复发，82例患者 (34.5%)为晚期 (> D90) 进展/复发。CAR T治疗后失败的中位时间为2.7个月。
CAR T失败时的治疗及其缓解
为进一步描述 CAR T 细胞治疗后复发/进展患者的治疗特征，作者分析了后续的治疗和类型。在238例CD19 CAR T 治疗后失败的患者中，154例患者 (64.7%) 的新治疗线数据可用：59例患者 (38.3%) 接受来那度胺单药治疗或联合治疗，11例患者 (7.1%) 接受双特异性抗体治疗，33例患者 (21.4%) 接受靶向治疗，17例患者 (11%) 接受放疗，31例患者 (20%) 接受不同联合方案（R-DHAX、R-ICE、Pola-R-Benda等）免疫化疗（表2）。值得注意的是，治疗失败时接受 axi-cel 的患者 (n= 136) 在 D30 和 D90 的3/4级血细胞减少发生率高于接受 tisa-cel 的患者 (n= 102)（p< 0.001），而D30 时的血细胞减少不影响后续治疗的选择（p= 0.812）。
154例 CAR T 治疗后复发/进展的患者中，120例 (77.9%)患者可评估缓解，其中14.1%的患者 (17/120) 中观察到总体缓解 (CR + PR)，CR率为6.6%(8/120)，PR率为7.5%(9/120)，另有0.8%(1/120) 的患者SD，70.8%(85/120) 的患者显示疾病进展为最佳缓解。
CAR T治疗失败后不同治疗类型的疗效结局
作者进一步分析了 CAR-T 复发后的缓解率和生存结局，并按类别对治疗进行分组（图1）。
双特异性抗体、来那度胺、靶向治疗和免疫化疗治疗后的中位 PFS-2 分别为3.7个月、3.8个月、2.1个月和2.4个月，不同治疗策略未发现统计学显著优势 (p= 0.104)。接受双特异性抗体、来那度胺、靶向治疗和免疫化疗的患者的中位 OS-2 率分别为8.5个月、7.5个月、4.5个月和3.7个月 (p= 0.32)。放射治疗仅适用于出现局部病变的患者 (n= 12)，中位 PFS-2 为3.7个月，中位 OS-2 为9.6个月。
结局
在接受 CAR T细胞治疗的总体患者人群中，中位 PFS 为4.6个月（6个月 PFS 为44.5%）。550例治疗患者中356例响应患者的中位 DOR 为11.1个月（6个月时 DOR 为57.7%）。
对于失败的238例患者，自 CAR T 细胞输注后复发/进展计算的PFS-2为2.8个月；6个月和12个月时分别有71.6%和81.8%的患者发生进展/复发（图2）；CAR T细胞输注后复发/进展后的OS-2同样始终较差，中位仅5.2个月；6个月时仅47.9%的患者存活，12个月时26.9%的患者存活（图3）。
作者还根据CAR T治疗失败时间分析了 CAR T 细胞输注后复发/进展时间的 PFS-2 和OS-2：极早期进展/复发患者的中位 PFS-2 为1.7个月，D31-D90失败患者为2.6个月 (p< 0.0001)，D90后复发患者为4.2个月（图4）。同样，极早期进展/复发患者的中位 OS-2 为1.9个月，而 D31-D90 期间 CAR T 细胞治疗失败患者的中位 OS-2 为6.1个月（p< 0.0001），D90 后复发的患者的中位 OS-2 为9.6个月（图5）
预后因素
在单变量模型中，与PFS-2较差显著相关的因素包括，输注时高LDH(p< 0.0001，HR= 2.66)、输注时ECOG PS≥2 (p= 0.0067，HR= 1.94)、极早期进展 (D0-D30，p= 0.0002，HR= 1.98) 和输注时 CRP 和铁蛋白水平异常（CRP：p= 0.0187，HR= 1.03；铁蛋白：p= 0.0002，HR= 1.01）；而CAR T 后的治疗类型与 PFS-2 无显著相关性：双特异性抗体(p= 0.07，HR= 0.45)、来那度胺 (p= 0.10，HR= 0.66) ，靶向治疗 (p= 0.8，HR= 0.95)。
与 OS-2 较差相关的因素包括，高LDH(p< 0.0001，HR= 2.66)、输注时ECOG PS≥2 (p= 0.0008，HR= 2.37)、极早期进展 (D0-D30，p< 0.0001，HR= 2.59)、输注时 CRP 和铁蛋白水平异常（CRP：p= 0.0006，HR= 1.05；铁蛋白：p= 0.0002，HR= 1.01）；CAR T 后的治疗类型同样与OS-2无显著相关性：双特异性抗体 (p= 0.2，HR= 0.51)、来那度胺 (p= 0.06，HR= 0.60) ，靶向治疗 (p= 0.7，HR= 0.91)。
多变量分析中，与较差 PFS-2 相关的因素包括输注时 LDH 较高 (p< 0.0001，HR= 3.42) 和输注时铁蛋白水平异常 (p= 0.01，HR= 1.02)（表3）；CAR T后的治疗类型与 PFS-2无显著相关性：双特异性抗体（p= 0.98，HR = 未达到）、来那度胺 (p= 0.07，HR= 0.55，具有改善的趋势) ，靶向治疗 (p= 0.3，HR= 0.69)。
OS-2 的多变量分析确定了以下与较差结局相关的因素（表3）：高LDH (p= 0.01，HR= 2.10)、CRP升高 (p= 0.003，HR= 1.11)、极早期进展 (D0-D30，p= 0.0009，HR= 2.93)。CAR T 后的部分治疗类型与OS-2无显著相关性：双特异性抗体 (p= 0.15，HR= 0.22) 或靶向治疗 (p= 0.078，HR= 0.47)，但来那度胺治疗与OS-2 更优显著相关 (p= 0.01，HR= 0.42)。
讨论
CD19 CAR T细胞疗法R/R 侵袭性 BCL 治疗的重要突破，但输注后失败也很常见，在关键临床研究和真实世界报道中的复发率高达66%。高复发风险患者的特征包括总代谢肿瘤体积、LDH、PS、CD19状态等，此外CAR T 细胞产品的特性，如动力学、剂量与肿瘤内在因素也有影响。
本 DESCAR-T 登记研究证实，CAR T细胞治疗后失败患者的结局仍然极差，并且如果在第一个月内失败则结局更差。替代治疗策略（双特异性抗体，来那度胺）可改善这些患者的 PFS 率。总的来说，CD-19 CAR T 细胞治疗后失败的 R/R 侵袭性 BCL 患者仍存在未满足的医疗需求，需要进一步的创新策略来改善此类患者的结局。
参考文献
Roberta Di Blasi,et al. Outcomes of patients with aggressive B-Cell lymphoma after failure of anti-CD19 CAR T-Cell Therapy: A DESCAR-T analysis. Blood . 2022 Sep 19;blood.2022016945. doi: 10.1182/blood.2022016945.
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